Forschung

Drittmittelprojekt: Industrie (Veterin?rpharmazeutika und Impfstoffe), 550.000 EUR

Kliniken/Institute:
Reproduktionsmedizinische Einheit der Kliniken
Klinik für Kleintiere

Projektdetails:
confidential

Resultate:

https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1055/a-1274-9268

Kliniken/Institute:
Reproduktionsmedizinische Einheit der Kliniken
Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin / Ambulatorische Klinik

Projektdetails:
Antibiotika müssen nach gesetzlicher Vorgabe dem konservierten Sperma zugesetzt werden, um das Wachstum der natürlicherweise im Sperma vorkommenden Keime zu kontrollieren. Im Sinne des One-Health Konzepts und der DART Strategie zur Verringerung des Antibiotikumeinsatzes werden alternative antimikrobielle Strategien in konserviertem Ebersperma getestet.

Kliniken/Institute:
Reproduktionsmedizinische Einheit der Kliniken
Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin / Ambulatorische Klinik

Projektdetails:
Eberspermien sind kälteempfindlich und werden daher typischerweise bei 16°C konserviert. Kürzlich wurde ein Verfahren zur hypothermen Konservierung bei 5°C etabliert, um das Keimwachstum zu verringern und stabilere Transportbedingungen zu ermöglichen. Ziel ist es, die Tauglichkeit von Besamungsebern für die hpyotherme Spermakonservierung nach standardspermatologischen Kriterien abzuschätzen.

Kooperationspartner:

Hochschule Osnabrück

GfS Ascheberg

Drittmittelprojekt: Epilepsy Foundation, 200.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Pharmakologie Toxikologie und Pharmazie

Projektdetails:
Tuberous sclerosis complex (TSC) is a genetic disease, which leads to elevated PI3K/mTOR signaling and causes development of tumors in different organs as well as epileptic seizures, developmental delay, and autism. Therapy is limited to often ineffective anti-seizure drugs (ASDs), surgery, and rapalogs (everolimus), the first generation mTOR inhibitors. Recently, everolimus has been approved for treatment of ASD-refractory partial-onset seizures in patients with TSC. However, this therapy is associated with severe adverse events, including immunosuppression. We have developed novel, ATP-competitive, specific, brain penetrant mTOR and PI3K/mTOR inhibitors, which have a much better safety profile; particularly these compounds lack immunosuppressive activity.
In addition to adverse effects, rapalogs display 1. non-favorable pharmacokinetics (low blood-brain barrier (BBB) penetration as well as accumulation in the brain), and 2. only partial inhibition of the mTOR pathway by targeting only one (mTORC1) of the two mTOR complexes, thus leading to a feedback loop that re-activates the signaling cascade via AKT. These disadvantages can be overcome by our inhibitors which target both mTOR complexes, mTORC1 and mTORC2, thus shutting down the feedback activation of the pathway. Most novel ATP-competitive mTOR inhibitors under development lack brain penetrability and show decreased selectivity, which might result in lower tolerability. PIQUR?s novel compounds have the potential to overcome the disadvantages of previously described mTOR inhibitors as they provide potent and selective inhibition of mTORC1 and mTORC2 and/or PI3K as well as the physicochemical properties that enable for oral bioavailability and sufficient brain exposure. Thus, target engagement and efficacy can be expected for brain diseases.
In addition to TSC, our novel PI3K/mTOR inhibitors have the potential to suppress ASD-resistant seizures in difficult-to-treat partial epilepsies. Furthermore, based on previous data with rapalogs in models of aquired epilepsy, they may have antiepileptogenic (AEG) potential. About 40% of all epilepsies develop after an acute acquired brain insult, e.g. after traumatic brain injury (TBI), stroke, encephalitis or febrile/afebrile status epilepticus (SE). Currently, there is no treatment available that can prevent epileptogenesis after such brain insult. Based on promising data from seizure models, the goal of this project is to perform proof-of-concept (POC) experiments to evaluate both, the anti-seizure and AEG potential of novel, ATP-competitive, brain penetrant mTORC1/2 inhibitors. We expect rapid translation of our promising compounds from the lab to the patient.

Kooperationspartner:

PIQUR, Basel, Schweiz

Drittmittelprojekt: DFG, 333.650 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Immunologie
Institut für Pathologie
VMTA Lehranstalt

Projektdetails:
Die Infektion mit dem Theilerschen murinen Enzephalomyelitisvirus (TMEV) stellt ein anerkanntes Modell zur Erforschung viraler Enzephalitiden und degenerativer Prozesse bedingt durch neurotrope Viren dar. Antigen-präsentierende Zellen (APZ) werden hierbei maßgeblich für Neuronenschäden im Hippocampus von infizierten C57BL/6-Mäusen verantwortlich gemacht. Aktivierende und inhibierende C-Typ Lektinrezeptoren (CLRs) auf APZ wirken an der Pathogenerkennung mit und tragen daher essentiell zur Immunhomöostase bei verschiedenen Infektionskrankheiten bei. Die Bedeutung von CLRs in der Neuropathogenese der TME ist bislang allerdings unklar. Basierend auf der Hypothese, dass eine Dysregulation der CLR-Aktivierung für die Immunpathologie im Gehirn und Neurodegeneration verantwortlich ist, soll in dem geplanten Projekt die Bedeutung von CLRs bei der TMEV-Infektion untersucht werden.

Kliniken/Institute:
Fachgebiet Allgemeine Radiologie und Medizinische Physik
Klinik für Kleintiere

Projektdetails:
Im Rahmen dieses Projektes wird ein Computermodell der caninen Hintergliedmaße auf der Basis von CT- und MRT-Daten entwickelt. Dieses Modell soll neben knöchernen Strukturen auch Muskelverläufe und Bänderstrukturen abbilden, um damit anschließend Bewegungen der caninen Hintergliedmaße simulieren zu können.

Resultate:

https://doi.org/10.1016/j.rvsc.2021.03.015

Kliniken/Institute:
Reproduktionsmedizinische Einheit der Kliniken
Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin / Ambulatorische Klinik

Projektdetails:
Motile und membranintakte Spermien können in ihrer Funktion eingeschränkt sein, ohne dass dies mit konventioneller spermatologischer Diagnostik feststellbar ist. Zur Beurteilung neuer Konservierungsverfahren ist eine sensitive Diagnostik der befruchtungsrelevanten Spermienfunktionen nötig. Ziel ist es, mittels Durchflusszytometrie und Spermien-Ovidukt Bindungsassays neue diagnostische Möglichkeiten zur sensitiven Bewertung von Konservierungsmethoden bei lebenden Spermien zu etablieren.

Resultate:

DOI: 10.1002/cyto.a.24301

Kooperationspartner:

Dr. Heiko Henning, Friedrich-Loeffler-Institut Mariensee

Drittmittelprojekt: BfN, 957.996 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Terrestrische und Aquatische Wildtierforschung (Büsum)

Projektdetails:
Durch anthropogene Aktivitäten wie Fischerei, Ausbau der Offshorewindenergie, Schiffsverkehr, Meeresverschmutzung, usw. sind marine Topprädatoren wie Seevögel und marine Säugetiere zunehmenden Belastungen ausgesetzt. Das Monitoring und die Zustandsbewertungen mariner Wirbeltiere sind die Voraussetzungen für ihren effektiven Schutz und ein sinnvolles Schutzgebietsmanagement. Die Forschungsergebnisse sollen als Grundlage für die Erfüllung der Natura 2000-Berichtspflichten und den regionalen Meeresübereinkommen OSPAR, der Helsinki-Konvention sowie der Meeresstrategie-Rahmenrichtlinie (MSRL) dienen. Die Berichtsanforderungen für die deutsche Nord- und Ostsee betreffen insbesondere Seevögel, marine Säugetiere und Fische. Basis der Forschungsarbeiten sind die hier geplanten wiederholten großräumigen Erfassungen der Vorkommen von Seevögeln und marinen Säugetieren in der deutschen Nord- und Ostsee, insbesondere in Schwerpunktjahreszeiten und -gebieten. Diese Erfassungen nach standardisierten Methoden liefern Daten und Informationen zu Raum-Zeit-Mustern und zur Raumnutzung von Seevögeln und marinen Säugetieren im Ökosystem der Nord- und Ostsee.
Das Aufgabenspektrum wird in fachspezifische Teilaufgaben gegliedert und von Nachunternehmen mit den jeweils erforderlichen Kompetenzen wissenschaftlich umgesetzt.
Das ITAW übernimmt das Monitoring und die Bewertung von Meeressäugetieren. Regelmäßig werden mittels standardisierter, fluggestützer Erfassungen Daten zur Verteilung und Dichte von marinen Säugetieren erhoben. Das Vorhaben greift auf in den zurückliegenden Jahren erstellten Untersuchungsergebnisse zurück und führt die Aufgaben mit erweiterten Parametern fort.
Die Ergebnisse des Vorhabens sollen dem Bundesamt für Naturschutz (BfN) als wissenschaftliche Basis für die Erfüllung der Anforderungen aus Natura 2000- und MSRL-Berichtspflichten und den regionalen Meeresübereinkommen OSPAR, der Helsinki-Konvention sowie weiterer Vollzugsaufgaben (z.B. Bewertung von anthropogenen Eingriffen) in der AWZ dienen.

Resultate:

Nachtsheim, D., Viquerat, S., Ramirez-Martinez, N.C., Unger, B., Siebert, U., Gilles, A. (2021). Small

cetaceans in a human high-use area: Trends in harbour por-poise abundance in the North Sea over two

decades. Frontiers in Marine Science 7: 606609. doi: 10.3389/fmars.2020.606609

 

Unger, B., Herr, H., Viquerat, S., Gilles, A., Burkhardt-Holm, P., Siebert, U. (2021). Opportunistically

collected data from aerial surveys reveal spatio-temporal distribution patterns of marine debris in

German waters. Environmental Science and Pollution Research 28: 2893-2903.

https://doi.org/10.1007/s11356-020-10610-9

https://doi.org/10.3389/fmars.2020.606609

Kooperationspartner:

Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU)

Deutsches Meeresmuseum (DMM)

Drittmittelprojekt: DFG, 243.950 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie

Projektdetails:
CD81 is a transmembrane protein and the receptor for two human pathogens, hepatitis C virus (HCV) and Plasmodium, the causative agent of malaria. Despite substantial differences in their molecular makeup, their transmission and pathology, both pathogens require CD81 to enter liver cells and replicate in these. Also, HCV and the human pathogen Plasmodium falciparum both display a narrow host tropism by naturally only infecting humans and CD81 is one of several host tropism determinants. Since CD81 lacks signaling domains, we had hypothesized that it coordinates HCV and Plasmodium uptake through protein-protein-interactions (PPI). Our previous work identified 68 CD81 PPIs in human hepatoma cells and could show that at least 10 of the CD81 interactors are required for HCV and Plasmodium infection. Currently, the full set of host factors required for CD81-dependent entry of HCV and Plasmodium remains elusive. Moreover, we lack knowledge on how the proteins guide pathogen entry. Here, we propose to confirm HCV and Plasmodium entry host factors based on our previous CD81 receptor interactomics and to characterize the host factors molecular function in depth.

Specifically, this work aims at (1) confirming the relevance of CD81 interactors for HCV and Plasmodium infection; (2) evaluating the specificity of discovered host factors for diverse enveloped viruses, HCV genotypes and Plasmodium species; (3) mechanistically characterizing selected host factors; (4) determining the contribution of the host factors to the narrow tissue and host tropism of HCV and Plasmodium falciparum.

In the first phase of the project we will confirm knockdown phenotypes of all 68 CD81 interactors in hepatoma cells and evaluate the cells susceptibility to HCV and Plasmodium. Genes, which score in this RNA interference assay, will be knocked out by CRISPR/Cas9, a technique, which we successfully applied to hepatoma cells recently. To evaluate the specificity of the host factors, we will infect knockout cells with three enveloped viruses (vesicular stomatitis virus, coronavirus 229E, respiratory syncytial virus), seven HCV genotypes and three Plasmodium species. Broad HCV and Plasmodium host factors will be mechanistically analyzed in terms of the specific entry step they support, their subcellular localization, if applicable their enzymatic activity during pathogen uptake and critical domains in the protein. In the last project phase tissue expression analysis of host factors will reveal possible contributions to liver tropism of HCV and Plasmodium sporozoites. Lastly, complementation of knockout cells with mouse and macaque orthologues of the host factors will highlight possible species restrictions for HCV and Plasmodium. In sum, this work will shed light on the entry of HCV and Plasmodium into liver cells and reveal important aspects of cellular membrane trafficking and signaling.

Kliniken/Institute:
Institut für Tiergenomik

Projektdetails:
Weiterentwicklung bioinformatischer Algorithmen für Meta-Analysen und Netzwerk-Meta-Analysen basierend auf hoch-dimensionalen Daten aus Transkriptom-, Proteom- und anderen Omics-Experimenten.

Resultate:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jrsm.1337

https://bmcgenomics.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12864-018-4914-4