Forschung

Drittmittelprojekt: Epilepsy Foundation, 200.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Pharmakologie Toxikologie und Pharmazie

Projektdetails:
Tuberous sclerosis complex (TSC) is a genetic disease, which leads to elevated PI3K/mTOR signaling and causes development of tumors in different organs as well as epileptic seizures, developmental delay, and autism. Therapy is limited to often ineffective anti-seizure drugs (ASDs), surgery, and rapalogs (everolimus), the first generation mTOR inhibitors. Recently, everolimus has been approved for treatment of ASD-refractory partial-onset seizures in patients with TSC. However, this therapy is associated with severe adverse events, including immunosuppression. We have developed novel, ATP-competitive, specific, brain penetrant mTOR and PI3K/mTOR inhibitors, which have a much better safety profile; particularly these compounds lack immunosuppressive activity.
In addition to adverse effects, rapalogs display 1. non-favorable pharmacokinetics (low blood-brain barrier (BBB) penetration as well as accumulation in the brain), and 2. only partial inhibition of the mTOR pathway by targeting only one (mTORC1) of the two mTOR complexes, thus leading to a feedback loop that re-activates the signaling cascade via AKT. These disadvantages can be overcome by our inhibitors which target both mTOR complexes, mTORC1 and mTORC2, thus shutting down the feedback activation of the pathway. Most novel ATP-competitive mTOR inhibitors under development lack brain penetrability and show decreased selectivity, which might result in lower tolerability. PIQUR?s novel compounds have the potential to overcome the disadvantages of previously described mTOR inhibitors as they provide potent and selective inhibition of mTORC1 and mTORC2 and/or PI3K as well as the physicochemical properties that enable for oral bioavailability and sufficient brain exposure. Thus, target engagement and efficacy can be expected for brain diseases.
In addition to TSC, our novel PI3K/mTOR inhibitors have the potential to suppress ASD-resistant seizures in difficult-to-treat partial epilepsies. Furthermore, based on previous data with rapalogs in models of aquired epilepsy, they may have antiepileptogenic (AEG) potential. About 40% of all epilepsies develop after an acute acquired brain insult, e.g. after traumatic brain injury (TBI), stroke, encephalitis or febrile/afebrile status epilepticus (SE). Currently, there is no treatment available that can prevent epileptogenesis after such brain insult. Based on promising data from seizure models, the goal of this project is to perform proof-of-concept (POC) experiments to evaluate both, the anti-seizure and AEG potential of novel, ATP-competitive, brain penetrant mTORC1/2 inhibitors. We expect rapid translation of our promising compounds from the lab to the patient.

Kooperationspartner:

PIQUR, Basel, Schweiz

Kliniken/Institute:
Klinik für Heimtiere Reptilien und Vögel
Klinik für Rinder
Klinik für Kleintiere

Projektdetails:
Erstellung von Referenzwerten für Schilddrüsenparameter (T4, fT4, T3, fT3) bei gesunden Heimtiermeerschweinchen. Es werden 85 gesunde Meerschweinchen, die für Vorsorgeuntersuchungen oder Kastrationen vorgestellt werden, beprobt. Zur Feststellung der Gesundheit werden die Ergebnisse der Allgemeinuntersuchung, Röntgenuntersuchung und Blutuntersuchung (Differentialblutbild, Kreatinin, GLDH, Albumin und Glukose) herangezogen. Die Arbeit findet in Kooperation der Klinik für Heimtiere, Reptilien, Zier- und Wildvögel und der reproduktionsmedizinischen Einheit der Kliniken Abteilung Endokrinologie der Stiftung Tierärztlichen Hochschule Hannover statt.

Drittmittelprojekt: DFG, 333.650 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Immunologie
Institut für Pathologie
VMTA Lehranstalt

Projektdetails:
Die Infektion mit dem Theilerschen murinen Enzephalomyelitisvirus (TMEV) stellt ein anerkanntes Modell zur Erforschung viraler Enzephalitiden und degenerativer Prozesse bedingt durch neurotrope Viren dar. Antigen-präsentierende Zellen (APZ) werden hierbei maßgeblich für Neuronenschäden im Hippocampus von infizierten C57BL/6-Mäusen verantwortlich gemacht. Aktivierende und inhibierende C-Typ Lektinrezeptoren (CLRs) auf APZ wirken an der Pathogenerkennung mit und tragen daher essentiell zur Immunhomöostase bei verschiedenen Infektionskrankheiten bei. Die Bedeutung von CLRs in der Neuropathogenese der TME ist bislang allerdings unklar. Basierend auf der Hypothese, dass eine Dysregulation der CLR-Aktivierung für die Immunpathologie im Gehirn und Neurodegeneration verantwortlich ist, soll in dem geplanten Projekt die Bedeutung von CLRs bei der TMEV-Infektion untersucht werden.

Drittmittelprojekt: BmBF, 331.351 EUR

Kliniken/Institute:
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses

Projektdetails:
Entwicklung und Evaluation eines auf Dengue-Virus zugeschnittenen Systems für Immunogenitätsstudien

Drittmittelprojekt: DFG, 352.662 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Zoologie

Projektdetails:
Binaural coincidence detection relies on the precise excitation-inhibition interaction in neurons of the medial superior olive (MSO). This precision is achieved through alterations during late postnatal development, a period marked by the establishment of prominent structure-function relationships in the auditory system. How excitatory inputs to MSO neurons refine during late postnatal development is unknown. In this proposal, we plan to mechanistically investigate these processes, through quantification of the developmental changes of excitatory currents and the morphology of axonal input patterns. To unravel what drives these changes we will perform these experiments in gerbils raised in omnidirectional white noise, which suppresses relevant sensory spatial cues. Conversely, the impact of sound-evoked activity will be eliminated using cochlear ablations. Applying both forms of sensory manipulation will allow us to distinguish whether sound evoked activity or the experience of spatial cues is crucial for functionally important circuit refinements in the MSO. Thus, our study will provide a quantitative insight into mechanisms that drive the development of synaptic excitation at an ultrafast coincidence detector neuron important for sound source localization.

Resultate:

Kladisios N, Wicke KD, Pätz-Warncke C, Felmy F.: Species-Specific Adaptation for Ongoing High-Frequency Action Potential Generation in MNTB Neurons. Journal of Neuroscience 2023 Vol 43:2714-2729

Pätz C., Console-Meyer L., Felmy F.: Structural arrangement of auditory brainstem nuclei in the bats Phyllostomus discolor and Carollia perspicillata. Journal of Comp Neurology, 2022, Vol. 530, 2762-2781; IF: 3.028

 

Siveke I, Myoga MH, Grothe B, Felmy F.: Ambient noise exposure induces long-term adaptations in adult brainstem neurons. Scientific Reports 2021 Mar 4; 11:5139.

 

Franzen D.L., Gleiss S.A., Kellner C.J, Kladisios N., Felmy F.: Activity-dependent calcium signaling in neurons of the medial superior olive during late postnatal development. Journal of Neuroscience, 2020, Vol. 40(8):1689-1700

Kliniken/Institute:
Klinik für Kleintiere

Projektdetails:
Die Messbarkeit und Aussagekraft der beim Menschen etablierten cardialen Biomarker Galectin-3 und ST2 wird im Rahmen dieses Projekts aus dem Serum von gesunden Hunden und Hunden in verschiedenen Stadien einer Mitralklappenerkrankung gemessen. Hierzu wird bei den untersuchten Hunden Blut abgenommen und es erfolgt eine echokardiografische Untersuchung, in deren Rahmen das Vorliegen einer Mitralklappenerkrankung abgeklärt und eine Stadieneinteilung nach der modifizierten CHIEF-Klassifikation durchgeführt werden. Zusätzlich werden die beim Hund etablierten cardialen Biomarker NTproBNP und CTnI gemessen und es wird nach einer Korrelation der verschiedenen Biomarker gesucht. Diese Untersuchungen sollen zu einer verbesserten Diagnostik und Prognosestellung der Mitralklappenerkrankung des Hundes führen.

Kliniken/Institute:
Klinik für Kleintiere
Fachgebiet Allgemeine Radiologie und Medizinische Physik

Projektdetails:
Pankreas und Nebenniere sind endokrine Organe die häufig im Fokus der bildgebenden Diagnostik stehen. Im Rahmen einer Studie sollen Abgrenzbarkeit, Attenuation und Volumen dieser Organe beim heranwachsenden Hund ermittelt werden um Normwerte für eine Untersuchung zu etablieren. Weiterhin soll untersucht werden ob rassespezifische Unterschiede in der computertomographischen Darstellung von Nebenniere und Pankreas beim adulten, gesunden Hund vorliegen. Eine Validierung der Daten ist durch eine Beurteilung verblindeter, randomisierter Datensätze durch mehrere Gutachter vorgesehen.

Kliniken/Institute:
Klinik für Kleintiere

Projektdetails:
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen sind häufige Ursachen für chronische gastrointestinale Beschwerden wie Erbrechen, Diarrhoe und Inappetenz bei Hunden. Es existiert zum aktuellen Zeitpunkt kein einzelner Test zum Nachweis des Vorliegens einer chronisch-entzündlicher Darmerkrankung. Vielmehr setzt sich die Diagnostik aus einer umfangreichen Ausschlussdiagnostik und der Untersuchung aus dem Darm entnommener Biopsien zusammen. Auch nach Durchführung dieser Diagnostik muss die geeignete Therapie noch im Rahmen von Therapieversuchen ermittelt werden.
Trotz umfangreicher Studien zur Diagnostik von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen gibt es bisher keine diagnostischen Tests, die eine Differenzierung der verschiedenen Formen der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen des Hundes erlauben.
Ein Ziel der geplanten Studie soll eine Verbesserung der Diagnostik der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen des Hundes unter Einsatz neuer diagnostischer Methoden wie der Molekulargenetik sein. Hierzu sollen geeignete molekulargenetische und biochemischer Marke (aus Gewebe oder Blut) identifiziert werden, die die Diagnose des Vorliegens einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung ermöglichen. Darüber hinaus soll untersucht werden, ob anhand dieser Marker eine Differenzierung der verschiedenen Krankheitsformen (Futtermittel-responsiv, Antibiotika-responsiv, Immunsuppressiva-responsiv) ohne die Durchführung langwieriger Therapieversuche möglich ist. Ebenfalls sollen verschiedene Methoden der Probennahme für eine zytologische Untersuchung (Tupfen endoskopisch entnommener Biopsien, endoskopisch gewonnene Feinnadelaspirations- und Zytobrush-Proben) als Ergänzung zur Diagnostik mittels Histopathologie untersucht werden.

Drittmittelprojekt: Deutsche Bundesstiftung Umwelt (DBU), 603.636 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Tierernährung
Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin / Ambulatorische Klinik

Projektdetails:
Im Projekt (Resafe Pig) sollen neue Ansätze zur ressourcenschonenden, umwelt- und tiergerechten Fütterung und Haltung von Mastschweinen in die Praxis umgesetzt werden. Die zu erreichenden Teilziele werden wie folgt aufgeschlüsselt:
1.Vollautomatisierte Einteilung der Tiere einer Großgruppe (ca. 1000 Tiere) nach Körperkonditionsbewertung (kalibriert mittels Ultraschall und CT-Rückenspeck- und Muskeldickenmessungen) von wachsenden Schweinen (Verhältnis von Fett- und Proteinansatz).
2.Optimierte Proteinversorgung mit dem Ziel, in der Fütterung und Rationsgestaltung das Potential der einzelnen Tiergruppen optimal zu berücksichtigen und dadurch den absoluten Protein-Einsatz pro kg Ansatz zu reduzieren.
3.Eine um regional erzeugte Grundfuttermittel ergänzte Ration für Mastschweine zur Förderung der Rohfaserversorgung mit dem Ziel einer vermehrten mikrobiellen Fixierung von N-Verbindungen im Kot. Dadurch ergibt sich ein geringeres Potential zur NH3-Freisetzung aus der Gülle. Gleichzeitig kann durch den Rohfaseranteil über das Sättigungsgefühl die Futteraufnahme gesteuert werden. Das macht das Fütterungskonzept nährstoffeffizienter. Durch die Möglichkeit, die Tiere bis zum Mastende ad libitum zu versorgen (Sättigungsgefühl --> ein ruhigeres Verhalten) auch tiergerechter. Darüber hinaus ist zu erwarten, dass das Fütterungskonzept einen stabilisierenden Effekt auf die Darmgesundheit hat.

Kooperationspartner:

Universität Bonn; Institut für Landtechnik

Hölscher + Leuschner GmbH & Co. KG

Drittmittelprojekt: Bundesministerium für Wirtschaft, 249.410 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Tierernährung

Projektdetails:
Sobald die betäubungslose Kastration männlicher Ferkel verboten ist, wird es ganz forciert zur Mast von Ebern kommen, verbunden mit dem Risiko für Geruchsabweichungen ("Geschlechtsgeruch") des Schlachtkörpers.
Der "Ebergeruch" wird ganz entscheidend durch Androstenon in Kombination mit Skatol und Indol hervorgerufen. Androstenon wird im Hoden produziert und kann nicht durch die Fütterung beeinflusst werden. Skatol sowie Indol hingegen werden im Darm mikrobiell gebildet, ins Blut absorbiert und ins Gewebe eingelagert.
Das Ziel dieses Projektes ist es nun, eine tierschutzgerechte Alternative zu finden, um auch ohne Kastration männliche Tiere mästen zu können, und zwar ohne das Risiko von "Ebergeruch". Dies soll erreicht werden durch das Einmischen von Pflanzenkohle in das Mischfutter in den letzten Wochen vor der Schlachtung, um auf diese Weise Skatol bzw. Indol im Darmtrakt an die Pflanzenkohle zu binden und so der Absorption zu entziehen. Dadurch können die fäkale Ausscheidung der geruchsaktiven Komponenten erhöht und die Geruchsabweichungen am Schlachtkörper reduziert werden.
Hauptaugenmerk der Untersuchung liegt auf den Skatol-/Indolgehalten in Kot und Blut. Um negative Effekte der Pflanzenkohle ausschließen zu können, werden darüber hinaus auch die Futteraufnahme und Verdaulichkeit des Futters sowie die Futterverwertung untersucht bzw. bestimmt.

Kooperationspartner:

Deutsches Institut für Lebensmitteltechnik (DIL), Quakenbrück