Forschung

Drittmittelprojekt: Epilepsy Foundation, 200.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Pharmakologie Toxikologie und Pharmazie

Projektdetails:
Tuberous sclerosis complex (TSC) is a genetic disease, which leads to elevated PI3K/mTOR signaling and causes development of tumors in different organs as well as epileptic seizures, developmental delay, and autism. Therapy is limited to often ineffective anti-seizure drugs (ASDs), surgery, and rapalogs (everolimus), the first generation mTOR inhibitors. Recently, everolimus has been approved for treatment of ASD-refractory partial-onset seizures in patients with TSC. However, this therapy is associated with severe adverse events, including immunosuppression. We have developed novel, ATP-competitive, specific, brain penetrant mTOR and PI3K/mTOR inhibitors, which have a much better safety profile; particularly these compounds lack immunosuppressive activity.
In addition to adverse effects, rapalogs display 1. non-favorable pharmacokinetics (low blood-brain barrier (BBB) penetration as well as accumulation in the brain), and 2. only partial inhibition of the mTOR pathway by targeting only one (mTORC1) of the two mTOR complexes, thus leading to a feedback loop that re-activates the signaling cascade via AKT. These disadvantages can be overcome by our inhibitors which target both mTOR complexes, mTORC1 and mTORC2, thus shutting down the feedback activation of the pathway. Most novel ATP-competitive mTOR inhibitors under development lack brain penetrability and show decreased selectivity, which might result in lower tolerability. PIQUR’s novel compounds have the potential to overcome the disadvantages of previously described mTOR inhibitors as they provide potent and selective inhibition of mTORC1 and mTORC2 and/or PI3K as well as the physicochemical properties that enable for oral bioavailability and sufficient brain exposure. Thus, target engagement and efficacy can be expected for brain diseases.
In addition to TSC, our novel PI3K/mTOR inhibitors have the potential to suppress ASD-resistant seizures in difficult-to-treat partial epilepsies. Furthermore, based on previous data with rapalogs in models of aquired epilepsy, they may have antiepileptogenic (AEG) potential. About 40% of all epilepsies develop after an acute acquired brain insult, e.g. after traumatic brain injury (TBI), stroke, encephalitis or febrile/afebrile status epilepticus (SE). Currently, there is no treatment available that can prevent epileptogenesis after such brain insult. Based on promising data from seizure models, the goal of this project is to perform proof-of-concept (POC) experiments to evaluate both, the anti-seizure and AEG potential of novel, ATP-competitive, brain penetrant mTORC1/2 inhibitors. We expect rapid translation of our promising compounds from the lab to the patient.

Kooperationspartner:

PIQUR, Basel, Schweiz

Drittmittelprojekt: DFG, 333.650 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Immunologie
Institut für Pathologie
VMTA Lehranstalt

Projektdetails:
Die Infektion mit dem Theilerschen murinen Enzephalomyelitisvirus (TMEV) stellt ein anerkanntes Modell zur Erforschung viraler Enzephalitiden und degenerativer Prozesse bedingt durch neurotrope Viren dar. Antigen-präsentierende Zellen (APZ) werden hierbei maßgeblich für Neuronenschäden im Hippocampus von infizierten C57BL/6-Mäusen verantwortlich gemacht. Aktivierende und inhibierende C-Typ Lektinrezeptoren (CLRs) auf APZ wirken an der Pathogenerkennung mit und tragen daher essentiell zur Immunhomöostase bei verschiedenen Infektionskrankheiten bei. Die Bedeutung von CLRs in der Neuropathogenese der TME ist bislang allerdings unklar. Basierend auf der Hypothese, dass eine Dysregulation der CLR-Aktivierung für die Immunpathologie im Gehirn und Neurodegeneration verantwortlich ist, soll in dem geplanten Projekt die Bedeutung von CLRs bei der TMEV-Infektion untersucht werden.

Drittmittelprojekt: BfN, 549.313 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Terrestrische und Aquatische Wildtierforschung (Büsum)

Projektdetails:
Die Umsetzung der Meeresstrategie-Rahmenrichtlinie (2008/56/EG, MSRL) hat das Erreichen eines "Guten Umweltzustandes" (good environmental status, GES) der europäischen Meere bis 2020 zum Ziel.
Durch die MSRL sind alle europäischen Meeresanrainerstaaten verpflichtet die Erarbeitung und Durchführung von nationalen Meeresstrategien umzusetzen. Die MSRL gibt einen engen Zeitplan für die Erfüllung einer Reihe von Verpflichtungen vor, wie z.B. die in regelmäßigen Abständen an die EU-Kommission zu berichtenden Ergebnisse der Zustandsbewertungen der deutschen Nord- und Ostsee, die Festlegung des "Guten Umweltzustandes" der deutschen Meeresgebiete und die Festlegung von Umweltzielen. Im Rahmen dieses Aufgabenspektrums soll das Institut für Terrestrische und Aquatische Wildtierforschung das Bundesamt für Naturschutz (BfN) wissenschaftlich unterstützen, um die bestehenden Berichtspflichten und Maßnahmen zeitgerecht und in hoher fachlicher Qualität erfüllen zu können.
Ansätze zur Bewertung des Zustandes der Biodiversität unter der MSRL werden auf internationaler, regionaler und nationaler Ebene erarbeitet, weiterentwickelt und verschiedene Ansätze harmonisiert. Sie werden sowohl national als auch international in verschiedenen Gremien und Arbeitsgruppen (z. B. unter dem International Council for the Exploration of the Sea (ICES)) bearbeitet und bei den regionalen Meeresschutzübereinkommen (Oslo-Paris Kommission (OSPAR) und Helsinki Kommission (HELCOM)) verhandelt. In Deutschland wird die Zusammenarbeit zur MSRL und zu Teilen der Fauna-Flora-Habitat-Richtlinie (FFH-RL) im Rahmen des BLANO organisiert. Derzeit werden in den verschiedenen Arbeitsgruppen die Bewertungen (u.a. wissenschaftliche Indikatoren) erarbeitet und abgestimmt. Damit deutsche Forschungsergebnisse und Indikatorenkonzepte auf internationaler Ebene ausreichend berücksichtigt werden können, ist eine kontinuierliche Mitarbeit in den verschiedenen Arbeitsgruppen notwendig, was im Rahmen dieses Projektes ermöglicht wird.
Das ITAW hat für Deutschland in der Vergangenheit weitreichende Forschungsvorhaben und Monitoringkonzepte mit einem Schwerpunkt auf marine Säugetiere entwickelt bzw. umgesetzt, so dass langjährige Daten und Grundlagen zur Ausgestaltung der Indikatoren beim ITAW zur Verfügung stehen und in den Prozess einfließen sollen. Da die Entwicklung der Indikatoren auch ein wichtiges Instrument für zukünftige Forschungskonzepte im Monitoringbereich darstellt, sollen die am ITAW vorliegenden Ergebnisse, wissenschaftliche Analysen und Überlegungen zur Ausgestaltung der Indikatoren in den internationalen Prozess eingebracht werden. Da zudem marine Säugetiere hoch mobile Arten sind, ist es auch aus wissenschaftlicher Sicht unumgänglich die Umsetzung und Überprüfung von Indikatoren sowie die Effektivität des Monitorings auf internationaler Ebene abzustimmen und umzusetzen.

Resultate:

https://doi.org/10.3389/fmars.2021.795953

Drittmittelprojekt: DFG, 352.662 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Zoologie

Projektdetails:
Binaural coincidence detection relies on the precise excitation-inhibition interaction in neurons of the medial superior olive (MSO). This precision is achieved through alterations during late postnatal development, a period marked by the establishment of prominent structure-function relationships in the auditory system. How excitatory inputs to MSO neurons refine during late postnatal development is unknown. In this proposal, we plan to mechanistically investigate these processes, through quantification of the developmental changes of excitatory currents and the morphology of axonal input patterns. To unravel what drives these changes we will perform these experiments in gerbils raised in omnidirectional white noise, which suppresses relevant sensory spatial cues. Conversely, the impact of sound-evoked activity will be eliminated using cochlear ablations. Applying both forms of sensory manipulation will allow us to distinguish whether sound evoked activity or the experience of spatial cues is crucial for functionally important circuit refinements in the MSO. Thus, our study will provide a quantitative insight into mechanisms that drive the development of synaptic excitation at an ultrafast coincidence detector neuron important for sound source localization.

Resultate:

Kladisios N, Wicke KD, Pätz-Warncke C, Felmy F.: Species-Specific Adaptation for Ongoing High-Frequency Action Potential Generation in MNTB Neurons. Journal of Neuroscience 2023 Vol 43:2714-2729

Pätz C., Console-Meyer L., Felmy F.: Structural arrangement of auditory brainstem nuclei in the bats Phyllostomus discolor and Carollia perspicillata. Journal of Comp Neurology, 2022, Vol. 530, 2762-2781; IF: 3.028

 

Siveke I, Myoga MH, Grothe B, Felmy F.: Ambient noise exposure induces long-term adaptations in adult brainstem neurons. Scientific Reports 2021 Mar 4; 11:5139.

 

Franzen D.L., Gleiss S.A., Kellner C.J, Kladisios N., Felmy F.: Activity-dependent calcium signaling in neurons of the medial superior olive during late postnatal development. Journal of Neuroscience, 2020, Vol. 40(8):1689-1700

Kliniken/Institute:
Institut für Tierökologie

Projektdetails:
The base of the project is the identification of a specific need in high-quality research training in marine sciences including the study of a broad variety of marine organisms at the European level. In spite of being evolutionary distant from Humans, marine species can bring fundamental knowledge that can be transferable to understand molecular and cellular processes governing several aspects of human biology. In addition, marine organisms constitute an important source of biomolecules with putative industrial and therapeutic applications making the development of marine resource a key area in the field of blue economy and blue growth. Considering the above-described contect, the present strategic partnership will develop a thourough research training focused on the use of marine organisms in several life science disciplines such as neurobiology, cell morphogenesis/cell biology, tissue regeneration, evolution/life cycle and marine biotechnology.

Kooperationspartner:

Prof. Dr Agnes Boutet (Sorbonne, Frankreich),

Prof. Dr. Stefano Piraino, Neapel

Kliniken/Institute:
Klinik für Kleintiere

Projektdetails:
Die Messbarkeit und Aussagekraft der beim Menschen etablierten cardialen Biomarker Galectin-3 und ST2 wird im Rahmen dieses Projekts aus dem Serum von gesunden Hunden und Hunden in verschiedenen Stadien einer Mitralklappenerkrankung gemessen. Hierzu wird bei den untersuchten Hunden Blut abgenommen und es erfolgt eine echokardiografische Untersuchung, in deren Rahmen das Vorliegen einer Mitralklappenerkrankung abgeklärt und eine Stadieneinteilung nach der modifizierten CHIEF-Klassifikation durchgeführt werden. Zusätzlich werden die beim Hund etablierten cardialen Biomarker NTproBNP und CTnI gemessen und es wird nach einer Korrelation der verschiedenen Biomarker gesucht. Diese Untersuchungen sollen zu einer verbesserten Diagnostik und Prognosestellung der Mitralklappenerkrankung des Hundes führen.

Drittmittelprojekt: Bundesministerium für Bildung und Forschung, 500.218 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Tierhygiene Tierschutz und Nutztierethologie

Projektdetails:
Die Richtlinie 2010/63/EU verpflichtet zu einer konsequenteren Umsetzung des 3R-Prinzips bei der Verwendung von Tieren zu wissenschaftlichen Zwecken, mit der Folge verstärkter Forschungs-aktivitäten auf diesem Gebiet. Diese 3R-Forschungsaktivitäten wollen die Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover und die Philipps-Universität Marburg im Verbund durch ein Pilotprojekt zum Aufbau einer Open-Access-Schulungsplattform für 3R-Methoden unterstützen sowie verstärkt transparent und sichtbar machen.

Resultate:

Die Richtlinie 2010/63/EU verpflichtet zu einer konsequenteren Umsetzung des 3R-Prinzips bei der Verwendung von Tieren zu wissenschaftlichen Zwecken, mit der Folge verstärkter Forschungsakti-vitäten auf diesem Gebiet. Diese 3R-Forschungsaktivitäten wollten die Stiftung Tierärztliche Hoch-schule Hannover und die Philipps-Universität Marburg im Verbund durch ein Pilotprojekt zum Auf-bau einer Open-Access-Schulungsplattform für 3R-Methoden unterstützen sowie verstärkt trans-parent und sichtbar machen.

Ziel des Projektes war es, eine Open-AccessSchulungsplattform für 3R-Methoden aufzubauen, die es ermöglicht, (A) das hohe wissenschaftliche, aber auch industriell getriebene Engagement in der Entwicklung von Alternativmethoden zum Tierversuch sichtbar zu machen, um (B) nicht nur Infor-mationen anzubieten, die sich konkret auf einzelne 3R-Methoden beziehen, sondern auch grund-legende Hintergrundinformationen zum 3R-Konzept (z.B. zur ethischen Einordnung des 3R-Konzepts), und um (C) die Schulungsinhalte in Form kurzer, leicht verständlicher Videobeiträge anzubieten und damit die textbasierten Inhalte etablierter Alternativmethoden-Datenbanken (z.B. AnimAlt-ZEBET, DB-ALM) sinnvoll zu ergänzen.

Die inhaltliche Ausrichtung erfolgte in enger Anlehnung an die Empfehlungen aus dem Workshop "Teaching Alternative Methods to Animal Experimentation", der vom Center for Alternatives to Animal Testing in Europe (CAAT) und dem Transatlantic Think Tank for Toxikology (t4) organisiert wurde. Gemäß diesen Empfehlungen macht es der hohe Grad an Diversifikation der Kenntnisse über 3R-Methoden erforderlich, die wesentlichen Inhalte zum 3R-Konzept modular zu vermitteln. In der 3R-SMART erfolgt dies durch Module zu 3RHintergrundinformationen (Basismodule) und zu einzelnen 3R-Methoden (Aufbaumodule). Um eine breite Akzeptanz der 3R-SMART sicherzustel-len, wurden in deren inhaltliche Gestaltung das EU Center for Alternatives to Animal Testing, das Deutsche Zentrum zum Schutz von Versuchstieren (Bf3R) am BfR, die EU Berlin mit der Berlin-Brandenburger Forschungsplattform BB3R, und die BASF eingebunden.

Um von Beginn an eine hohe Sichtbarkeit zu gewährleisten, sollte die 3R-SMART in die etablierte Schulungs-Plattform für Versuchstierkunde (LAS interactive), die von der PhilippsUniversität Mar-burg betrieben wird, integriert werden. Zudem erlaubte dieses Konzept, die bewährten LAS inter-active-Strukturen und -Inhalte für die 3R-SMART zu nutzen. Die LAS interactive ist auf anwen-dungsorientierte Online-Beiträge zum Refinement von Tierversuchen fokussiert. Diese Beiträge bilden die Basis für das Refinement-Modul der 3R-SMART, so dass bei der Entwicklung der 3R-SMART der Fokus auf Schulungen zu methodischen "Replacemenf- und "Reduction'-Ansätzen von Tierversuchen gelegt werden konnte.

Die 3R-SMART ist seit März 2020 online und hat bereits großen Zuspruch gefunden. Über die We-banalytik-Plattform Matomo wurden 2020 bereits insgesamt 1.097 Besucher registriert, wobei zu en/varten ist, dass sich diese Entwicklung mit den in der Aufstockungsperiode geplanten Optimie-rungen deutlich steigern lässt.

Kooperationspartner:

Philipps-Universität Marburg, Deutsches Zentrum zum Schutz von Versuchstieren (Bf3R) am BfR, FU Berlin mit der Berlin-Brandenburger Forschungsplattform BB3R, BASF

Drittmittelprojekt: QS Fachgesellschaft Geflügel GmbH, 100.000 EUR

Kliniken/Institute:
Klinik für Geflügel
Institut für Physiologie und Zellbiologie

Projektdetails:
Die Ziele des Forschungsprojektes sind
-die Untersuchung des Einflusses der Bebrütungs- und Haltungstemperaturen auf die Translokation von Enterococcus cecorum aus dem Darm
-die Untersuchung des Einflusses des Mikrobioms auf die Entstehung von Enterokokkeninfektionen
Es gibt bisher keine Daten zu möglichen Interaktionen zwischen Haltungstemperatur, Darmintegrität und EC-Infektion bzw. Darmmikrobiom, Lincomycin/Spectinomycin-Behandlung und EC-Infektion. In dieser Studie sollen diese Zusammenhänge erstmals systematisch untersucht werden. Die Ergebnisse sollen helfen, Erkrankungen durch Enterokokken bei Masthähnchen besser zu verstehen und dadurch besser vorbeugen zu können.

Kliniken/Institute:
Klinik für Kleintiere

Projektdetails:
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen sind häufige Ursachen für chronische gastrointestinale Beschwerden wie Erbrechen, Diarrhoe und Inappetenz bei Hunden. Es existiert zum aktuellen Zeitpunkt kein einzelner Test zum Nachweis des Vorliegens einer chronisch-entzündlicher Darmerkrankung. Vielmehr setzt sich die Diagnostik aus einer umfangreichen Ausschlussdiagnostik und der Untersuchung aus dem Darm entnommener Biopsien zusammen. Auch nach Durchführung dieser Diagnostik muss die geeignete Therapie noch im Rahmen von Therapieversuchen ermittelt werden.
Trotz umfangreicher Studien zur Diagnostik von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen gibt es bisher keine diagnostischen Tests, die eine Differenzierung der verschiedenen Formen der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen des Hundes erlauben.
Ein Ziel der geplanten Studie soll eine Verbesserung der Diagnostik der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen des Hundes unter Einsatz neuer diagnostischer Methoden wie der Molekulargenetik sein. Hierzu sollen geeignete molekulargenetische und biochemischer Marke (aus Gewebe oder Blut) identifiziert werden, die die Diagnose des Vorliegens einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung ermöglichen. Darüber hinaus soll untersucht werden, ob anhand dieser Marker eine Differenzierung der verschiedenen Krankheitsformen (Futtermittel-responsiv, Antibiotika-responsiv, Immunsuppressiva-responsiv) ohne die Durchführung langwieriger Therapieversuche möglich ist. Ebenfalls sollen verschiedene Methoden der Probennahme für eine zytologische Untersuchung (Tupfen endoskopisch entnommener Biopsien, endoskopisch gewonnene Feinnadelaspirations- und Zytobrush-Proben) als Ergänzung zur Diagnostik mittels Histopathologie untersucht werden.

Drittmittelprojekt: H. Wilhelm Schaumann Stiftung, 50.400 EUR

Kliniken/Institute:
Klinik für Geflügel

Projektdetails:
Promotionsstipendium
In Feld- und Laborstudien wird die Beteiligung unterschiedlicher Campylobacter Spezies an Leberveränderungen bei Legehennen untersucht.

Kooperationspartner:

Prof. Dr. Steffen Weigend: Friedrich-Loeffler-Institut