Forschung

Drittmittelprojekt: #

Kliniken/Institute:
Institut für Pathologie

Projektdetails:
Die durch den BeAn-Stamm des Theilervirus (TMEV) bei empfänglichen Mäusestämmen ausgelöste demyelinisierende Theilervirus-Enzephalomyelitis (TME) ist ein bedeutendes Modell für die humane Multiple Sklerose. Die astrozytäre Narbenbildung und eine fehlende bzw. unvollständige und erst spät einsetzende Remyelinisierung stellen neben der Demyelinisierung einen klassischen pathomorphologischen Befund bei chronisch progressiven Verlaufsformen der MS und der TME dar. Eigene Untersuchungen des Transkriptoms bei der TME mittels Mikroarrays zeigten eine Aufregulation der mRNS zahlreicher an den Janus Kinase (JAK)/ Der Signal transducer and activator of transcription (STAT)-Signalwegen beteiligter Gene. Der STAT3-Signalweg induziert im Rahmen der physiologischen embryologischen Entwicklung glialer Vorläuferzellen eine Proliferation und astrozytäre Differenzierungsrich-tung. Ausgehend von der Arbeitshypothese, dass es durch eine Zytokin- oder Wachstumsfak-tor-vermittelte Aktivierung des STAT3-Signalweges zu der astrozytären Narbenbildung und gleichzeitigen Unterdrückung der endogenen Remyelinisierung bei der TME kommt, stehen folgende Aspekte im Vordergrund des vorgesehenen Forschungsprojekts: (i) Identifikation des zellulären Ursprungs des STAT3-Signals bei der TME unter besonderer Berücksichtigung der Astrozyten, (ii) Untersuchung, inwieweit eine Aktivierung des STAT3-Signalwegs eine astrozytäre Differenzierung von oligodendroglialen Vorläuferzellen (OPCs) in vitro begüns-tigt. Die Ergebnisse sollen zeigen, ob der STAT3-Signalweg ein mögliches Ziel für die Ent-wicklung einer Astrogliose-inhibierenden und die Remyelinisierung fördernden Therapie zur Behandlung von Entmarkungserkrankungen von Mensch und Tier ist.

Kooperationspartner:

Zentrum für systemische Neurowissenschaften, Hannover

Kliniken/Institute:
Klinik für Rinder
Institut für Tiergenomik

Projektdetails:
Lahmheiten gehören neben Euterentzündungen und Fruchtbarkeitsstörungen zu den dritthäufigsten Ursachen für finanzielle Verluste in der Milchviehhaltung. Zur deren Vermeidung sind effektive chirurgische Interventionen bei Klauenerkrankungen erforderlich. Fraglich ist jedoch bei vielen Behandlungsverfahren, ob diese zu einer ausreichenden Wiederherstellung der Klauenfunktion führen, zumindest sind hohe Rezedivraten zu verzeichnen. Ziel der Untersuchung an Patienten der Klinik für Rinder der TiHo ist, verschiedene Modifikationen von Operationsverfahren zu prüfen, in wie weit diese eine funktionelle Wiederherstellung ermöglichen. Im Rahmen der Studien kommen als Untersuchungsmethoden u.a. Kraft- und Druckverteilungsmessplatten zum Einsatz.

Drittmittelprojekt: #

Kliniken/Institute:
Institut für Pathologie

Projektdetails:
Histiozytäre Sarkome stellen maligne Tumoren dar, die mit einer schlechten Prognose einhergehen. Sie treten sehr selten beim Menschen, beim Hund jedoch deutlich häufiger auf, so dass der Hund ein interessantes, translationales Modell für histiozytäre Sarkome ist. Die mittlerweile von vielen Tumorarten bekannte erhebliche Ähnlichkeit der jeweiligen Erkrankung bei Mensch und Hund unterstreicht die Aussagekraft derartiger Modelle. Die Etablierung von Transplantationsmodellen verhilft darüber hinaus zu der Möglichkeit Untersuchungen durchzuführen, die von einem intakten Gesamtorganismus abhängen (z.B. Tumormikromilieu, angeborene Immunantwort) und daher nicht oder nur partiell in vitro nachgestellt werden können. Onkolytische Viren stellen einen interessanten Therapieansatz für Tumoren wie das histiozytäre Sarkom dar, für die bislang wenige, langfristig erfolgreiche Behandlungsschemata vorliegen.
Ziel dieses Projektes ist es ein Xenotransplantationsmodell für kanine histiozytäre Sarkomzellen (DH82-Zellen) bei immundefizienten Mäusen zu etablieren. Darüber hinaus soll der Einfluss einer Staupevirusinfektion auf die Entwicklung transplantierter Tumorzellen untersucht werden. Ein besonderes Augenmerk soll dabei neben der Analyse des Tumorwachstum bzw. der Tumorregression auf eine mögliche Entzündungszellinfiltration sowie auftretenden Zelltod (Apoptose / Nekrose) gelegt werden.

Drittmittelprojekt: Deutsche Forschungsgemeinschaft (2008-2015, Forschergruppe 1103)

Kliniken/Institute:
Institut für Pathologie

Projektdetails:
Bandscheibenvorfälle stellen eine der häufigsten Ursache für Rückenmarksverletzungen des Hundes dar. Da Kenntnisse über die Pathogenese von Rückenmarksverletzungen vorwiegend auf der Nutzung experimenteller Kleintiermodelle basieren, stellen spontane Rückenmarksverletzungen des Hundes ein Modell mit zunehmender translationaler Bedeutung dar, deren detaillierte Untersuchung neben der veterinärmedizinischen Relevanz zum Teil auch extrapolierbare Erkenntnisse für klinische Rückenmarksverletzungen des Menschen liefern kann. Ein besonderer Fokus liegt in diesem Zusammenhang auf der Entwicklung zukünftiger Therapiestrategien sowie der Identifizierung adäquater therapeutischer Ansatzpunkte. Fortlaufende Untersuchungen im Rahmen des vorliegenden Projektes konnten bereits zeigen, dass neben einer früh einsetzenden und persistierenden axonalen Pathologie pro-inflammatorische Zytokine sowie Matrix-Metalloproteinasen eine entscheidende pathogenetische Rolle im verletzten Rückenmark bei natürlich auftretenden Bandscheibenvorfällen des Hundes spielen, während Mikroglia/Makrophagen (M/M) die zelluläre Immunantwort dominieren. Ähnliche Prozesse konnten in einem simplifizierten in vitro-Modell simuliert werden, das auf der Nutzung organotypischer Schnittkulturen des Rückenmarks adulter Hunde basiert. Aktuelle und fortlaufende Microarrayanalysen früher Phasen des natürlich traumatisierten kaninen Rückenmarks verifizierten eine Dominanz pro-inflammatorischer Gene. Eine überwiegende Polarisierung von M/M in einen neurotoxischen M1-Phänotyp wurde bereits in früheren Studien an experimentellen Rückenmarksverletzungen beim Nagetier beschrieben, sodass daraus die Hypothese resultiert, das ähnliche Mechanismen auch bei natürlich auftretenden Rückenmarksverletzungen des Hundes eine Rolle spielen könnten. Derzeitige in vitro-Untersuchungen und Microarray-Analysen kaniner polarisierter, aus dem Blut stammender Makrophagen deuten in der Tat auf enorme Unterschiede im Transkriptom sowie der Morphologie kaniner M0-, M1-, and M2-Makrophagen hin. Diese Untersuchungen sollen als Grundlage für die Identifikation unterschiedlicher kaniner Makrophagen-Phänotypen in situ genutzt werden und bilden die Basis für weitergehende Analysen, insbesondere im Hinblick auf eine potenzielle therapeutische Beeinflussung der Makrophagen-Polarisierung bei kaninen Rückenmarksverletzungen.

Drittmittelprojekt: DFG FOR 499, MPI for Brain and Cognitive Research, Leipzig

Kliniken/Institute:
Institut für Zoologie

Projektdetails:
A central question in Cognitive Neuroscience is how human listeners evaluate animal vocalizations. Research in this direction is currently in its infancy. The goal of our study is to evaluate to which extent human listeners rate animal vocalizations linked to phylogeny or familiarity using exlicit and implict task approaches, e.g. 5-point version of the Self-Assessment Manikin (SAM), EEG, fMRI.

Resultate:

e.g.

 

Scheumann M., Hasting A. S., Kotz S. A., Zimmermann E.(2014): The Voice of Emotion across Species: How Do Human Listeners Recognize Animals' Affective States? PLoS ONE 9(3):e91192. DOI:10.1371/journal.pone.0091192

 

Altenmüller, E.; Schmidt, S.; Zimmermann, E. (2013): Evolution of Emotional Communication: from Sounds in Nonhuman Mammals to Speech and Music in Man. Oxford University Press, Oxford.

Kooperationspartner:

Prof. Dr. Sonja Kotz, Max-Planck Institut für Kognitions- und Neurowissenschaften, Leipzig

Dr. Anna Hasting, Klinik für Kognitionsneurologie, Leipzig

Prof. Dr. Eckart Altenmüller,HMTMH, Hannover

Drittmittelprojekt: DFG Mehl-Mülhens-Stiftung Hannoveraner Zuchtverband, 250.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Tiergenomik
Klinik für Pferde

Projektdetails:
Genomweite Assoziationstudien sollen neue Kandidaten für funktionelle Fertilitäts- und Infertilitätsgene identifizieren. Die Genotypisierung der Daten erfolgt über den equinen Illumina Beadchip oder den Affymetrix SNP-Chip. Ausgewählte Hengste werden mittels Next-Generation-Sequencing komplett 15-20X sequenziert.
In weiteren Analysen sollen die Funktionalität über Expressions-und Proteinanalysen beim Pferd oder bei anderen Tierarten nachweisen. Dafür werden Whole Genome RNA-Seq Analysen durchgeführt.
Im Rahmen der Untersuchungen sollen für die Zucht und Besamung geeignete Marker mit signifikantem Einfluss auf die Reproduktionsleistung von Hengsten und Stuten entwickelt werden. Die Reproduktionsleistung der Pferde wird über die Trächtigkeitsrate pro Rosse und Decksaison erfasst. Dazu werden in Zusammenarbeit mit dem Niedersächsischen Landgestüt in Celle die Deckregister-Daten erhoben und ausgewertet.
Die Untersuchungen wurden auf Spermamerkmale erweitert. Hierzu werden alle routinemäßig erfassten Spermamerkmale der Hengste des Landgestüts Celle elekronisch erfasst. Für einen Teil der Ejakulate sind (Computer Assisted Sperm Analysis) und SCSA (Sperm Chromatin Structure Assay) Ergebnisse verfügbar.

Resultate:

Identifizierung genetischer Varianten mit signifikantem Einfluss auf die paternale Fruchtbarkeit beim Hengst und die direkte embryonale Überlebensfähigkeit.

Neueste Ergebnisse konnten in den Genen PLCz1, Notch 1 und KDR genetische Varianten nachweisen, die eine signifikante Bedeutung für die Hengstfruchtbarkeit haben

Populationsgenetische Parameter für die Konzeptionsraten und Spermamerkmale

Ergebnisse zu den Korrelationen zwischen Fruchtbarkeit bei der Konzeption und Spermamerkmalen

Kooperationspartner:

Niedersächsisches Landgestüt, Celle

Kliniken/Institute:
Anatomisches Institut

Projektdetails:
Umfassende histologische Analyse der Plazenta geklonter Rinderfeten in Bezug auf Zell-Zell Interaktionen und Angiogenesepotential auf mRNA und Proteinebene

Kooperationspartner:

Prof. Dr. Paula Papa, Universität Sao Paulo, Brasilien

Prof. Dr. M. A. Miglino, Universität Sao Paulo, Brasilien

Drittmittelprojekt: #

Kliniken/Institute:
Institut für Pathologie

Projektdetails:
Die Infektion mit dem Theilerschen murinen Enzephalomyelitisvirus (TMEV) induziert eine chronische demyelinisierende Erkrankung im Zentralen Nervensystem (ZNS) von empfänglichen Mäusestämmen (SJL-Mäuse) und dient daher als Tiermodel für die Multiple Sklerose (MS) des Menschen. Weiterhin kann durch die orale Applikation der neurotoxischen Substanz Cuprizon eine Degeneration von Oligodendrozyten mit nachfolgender Entmarkung im Corpus callosum von Mäusen induziert werden. Diese lokalisierte Läsion erlaubt die gezielte und standardisierte Untersuchung von de- und remyelinisierenden Prozessen im ZNS von Versuchstieren. In diesem Projekt soll das klassische TMEV-Modell mit der chemisch-induzierten Entmarkung durch Cuprizon kombiniert werden. Für die Etablierung des Models werden zunächst morphologische Veränderungen dokumentiert sowie infiltrierende Entzündungszellen und die Verteilung des TMEV mittels Immunhistologie charakterisiert. Weiterhin werden pro- und anti-inflammatorische Zytokine im ZNS mittels RT-qPCR an verschiedenen Zeitpunkten der TMEV-Infektion gemessen. Zusätzlich wird der Effekt von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und deren Inhibitoren (TIMPs) mittels RT-qPCR, Immunhistologie und <em>in situ</em> Zymographie bestimmt. Die Untersuchungen sollen Einblicke in die Induktion von Myelin-spezifischen Immunantworten ("epitope spreading") sowie die Rekrutierung von T Lymphozyten in definierte ZNS Läsionen und deren Einfluss auf die De- und Remyelinisierung geben.

Kooperationspartner:

PD Dr. M. Stangel, Medizinische Hochschule Hannover

Drittmittelprojekt: DFG, FOR 1103 (2009-2015)

Kliniken/Institute:
Institut für Pathologie

Projektdetails:
Durch Bandscheibenvorfälle induzierte traumatische Rückenmarksläsionen stellen eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen des Hundes dar. Insbesondere chondrodystrophe Rassen wie beispielsweise Dackel sind für die Entwicklung explosionsartiger Bandscheibenherniationen mit konsekutiven Läsionen im Rückenmark und assoziierter klinisch-neurologsicher Symptomatik prädisponiert. Daten zur Pathogenese der im Rahmen sekundärer Prozesse (secondary injury) stattfindenden pathologisch-morphologischen und molekularen Alterationen im traumatisierten Rückenmark finden sich in der Literatur vorwiegend zu experimentellen Rückenmarksverletzungen bei Nagetieren, während detaillierte Daten zu derartigen Prozessen bei natürlich auftretenden Rückenmarksschäden unzureichend sind. Ein tiefgreifendes Verständnis dieser Vorgänge stellt jedoch eine Grundvoraussetzung für die parallele Entwicklung und Durchführung innovativer Therapieansätze wie der Transplantation von regenerationsfördernden Gliazellen in das traumatisierte Rückenmark dar. Die Ziele der in Teilen bereits abgeschlossenen, von der Deutschen Forschungsgemeinschaft im Rahmen der Forschergruppe 1103 (Laufzeit 2009 - 2015) geförderten, jedoch weiterhin andauernden Untersuchungen bestehen (i) in der detaillierten morphologischen und immunphänotypischen Charakterisierung von Rückenmarksveränderungen von Hunden mit Bandscheibenvorfall mit besonderem Hinblick auf die Immunantwort, die Beteiligung von verschiedenen Phänotypen von Mikroglia/Makrophagen, das spontane Auftreten von Schwann-Zellen sowie die Rolle der Axonopathie mittels histologischer, ultrastruktureller und immunhistologischer Techniken, (ii) in der molekularbiologischen Charakterisierung der Veränderungen mittels Microarray-Technologie und Polymerasekettenreaktion mit besonderem Hinblick auf die Expression von Immunmediatoren sowie (iii) in der vergleichenden Analyse der gewonnenen Daten im Zeitverlauf Bandscheibenvorfall-induzierter akuter, subakuter und chronischer Rückenmarksverletzungen.

Drittmittelprojekt: #

Kliniken/Institute:
Institut für Pathologie

Projektdetails:
Bei Tumoren handelt es sich um eine der häufigsten Todesursachen bei Menschen und Haustieren, die oftmals auf eine Metastasierung der Neoplasien zurückzuführen ist. Damit ein Tumor die Fähigkeit erlangt zu metastasieren, müssen die Zellen in der Lage sein durch Veränderungen des Zytoskeletts eine Migrationsfähigkeit innerhalb des Tumormikromilieus zu erlangen. Das histiozytäre Sarkom, ein maligner Tumor der überwiegend bei Hunden auftritt, finden sich zwei Manifestationsformen. Einerseits treten derartige Tumoren lokalisiert auf, andererseits werden jedoch häufig auch disseminierte Verteilungsmuster beobachtet. Darüber hinaus handelt es sich um einen Tumor ausgehend von Zellen, die auch in nicht transformiertem Zustand eine Migrationsfähigkeit aufweisen. Die Prognose histiozytärer Sarkome ist schlecht und bislang sind vorhandene Therapieschemata oftmals ineffektiv. Daher besteht ein dringender Bedarf nach erweiterten, neuen Behandlungstrategien. Eine Möglichkeit stellt dabei die virale Onkolyse dar, bei der mittels einer viralen Infektion eine Zerstörung transformierten Gewebes unter weitgehender Schonung nicht entarteter Zellen angestrebt wird.
Ziel dieses Projektes ist es den Einfluss einer Staupevirusinfektion auf die Migrationsfähigkeit von kaninen histiozytären Sarkomzellen in vitro zu untersuchen. Neben funktionellen Aspekten soll schwerpunktmäßig die Regulation von Cortactin analysiert werden. Dieses Protein stellt sowohl einen wichtigen integralen Bestandteil des Zytoskeletts, der wesentlich für die Migrationsfähigkeit von Zellen ist, als auch ein Protein dar, welches insbesondere in der Humanmedizin oftmals mit einer schlechteren Prognose für die Patienten assoziiert ist.