Forschung

Drittmittelprojekt: NIH, 318.177 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Physiologie und Zellbiologie

Projektdetails:
To achieve a comprehensive mapping of the detailed autonomic, sensory and intrinsic innervation of the colon we have brought together a multidisciplinary team of world experts who have developed breakthrough methodological approaches to assess intrinsic and extrinsic innervation as well as functional circuitry. These recent advanced technologies include the use of tissue clearing (CLARITY), optogenetics, viral tracing, and a miniaturized microelectrode array device capable of a wide range of stimulation parameters, high-resolution microscopy and fiber-optic manometry catheter, as well as laser capture microdissection combined with NanoString nCounter techniques to map the molecular profiling of enteric neurons. These approaches will be applied to define molecular identity of ENS neurons, functional connectivity, detailed autonomic and sensory neuroanatomy, identification of ENS neurons projecting to target colonic cells and influence of different type of electrical stimulation on colonic function (secretion, permeability, motility, afferent nerve modulation). This will provide the foundation of the physiological mechanisms regulating the large intestine and the basis for a strategic development of efficacious treatment for the many intractable colonic disorders.

Kooperationspartner:

Flinders University (AU), University of California Los Angeles (USA), University of Nevada School of Medicine (USA) and Technical University of Munich (DE)

Drittmittelprojekt: Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, 16.666 EUR

Kliniken/Institute:
Außenstelle für Epidemiologie (Bakum)
Institut für Biochemie

Projektdetails:
Zeitgleiche Isolierung und Charakterisierung von S. suis und PRRSV aus Organsystemen sezierter Schweine. Charakterisierung der Effizienz der Immunausweichmechanismen von S. suis Isolaten.

Drittmittelprojekt: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), 199.450 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Pathologie
Institut für Virologie

Projektdetails:
Der Respirationstrakt ist eine häufige Eintrittspforte für Krankheitserreger. Das Hundestaupevirus (CDV) sowie das nahverwandte Masernvirus müssen die Barriere des Atemwegsepithels überwinden, um zu ihren Zielzellen, den Immunzellen, zu gelangen. Nectin-4, der einzige bekannte Rezeptor für beide Viren auf Epithelzellen, ist ein basolaterales Protein. Nach Aufnahme werden die Morbilliviren von polarisierten Zellen des respiratorischen Epithels über die apikale Membran freigesetzt, gelangen in die Luftwege und können so den Wirt verlassen. Es ist bislang nicht bekannt wie das CDV im Anfangsstadium der Infektion die Barriere des Atemwegsepithels überwindet und in den Wirt eindringt. In dem geplanten Projekt soll daher mittels Präzisionslungenschnitten und Air-liquid-interface-Kulturen differenzierter respiratorischer Zellen analysiert werden, wie CDV das respiratorische Epithel überwindet und subepitheliale Zielzellen infiziert. Hierbei werden die infizierten Zelltypen, der Infektionsverlauf, zytopathogene Effekte und die Regeneration des Epithels in beiden Kultursystemen näher charakterisiert. Der Einsatz von CDV-Mutanten, die Defekte in der Rezeptorerkennung aufweisen (SLAM-blinde und Epithelzell-Rezeptor-blinde CDV), ermöglicht hierbei gezielte Aussagen über das Spektrum der infizierbaren Zellen und die Effizienz der Infektion. Als zweite Möglichkeit des Überwindens der Epithelbarriere wird untersucht, ob CDV über die parazelluläre Route eindringen kann. Außerdem wird der Einfluss verschiedener Umweltfaktoren, von denen bekannt ist, dass sie die Verbindung zwischen Epithelzellen (tight junctions) öffnen, auf den Infektionsverlauf ermittelt. Zusätzlich soll geklärt werden, ob infizierte Makrophagen oder dendritische Zellen bei der Überwindung der Epithelzellbarriere als Vektoren fungieren und so bei der Ausbreitung der Infektion behilflich sind. In weiteren in vitro-Experimenten wird mittels Zytokinexpressionsanalysen bestimmt, welche Auswirkung die CDV-Infektion auf immunologische Funktionen in der Lunge hat. Im Rahmen der CDV-Infektion des Atemwegepithels soll außerdem der Einfluss einer Co-Infektion (Bordetella bronchiseptica) untersucht werden. Das Projekt wird entscheidend für das Verständnis der Pathogenese der CDV-Infektion beitragen. Es wird auch hilfreich sein für das Verständnis anderer Viren, die den Respirationstrakt als Durchgangsstation benutzen, um in ihren Wirt einzudringen.

Drittmittelprojekt: DFG Sonderforschungsbereich 900 "Mirkobielle Persistenz und seine Kontrolle""", 430.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie

Projektdetails:
The early steps of hepatitis C virus (HCV) cell entry involve a complex interplay between the incoming virion and host cell expressed factors. Key host factors in the early phase of HCV cell entry include scavenger receptor class B member 1 (SR-BI), low-density lipoprotein receptor (LDLR) and CD81. Work from the pre-vious funding period has revealed how genetic variation in one host factor, the high-density lipoprotein (HDL) receptor SR-BI, can modulate HCV infection, while highlighting at the same time that to fully under-stand the mechanisms of early HCV-cell interactions a broader view of the host cell molecules involved is required. In particular, others and we demonstrated that HCV host factors interact with each other and with cholesterol and this critically determines susceptibility. Moreover, we have identified CD81-binding partners calpain-5 (CAPN5) and casitas B-lineage lymphoma proto-oncogene b (CBLB) as novel modulators of HCV entry.
The proposed project for the next funding period has the overarching goal to better characterize how the host factors involved in the early phase of HCV entry interact with the virus and each other, and how these interactions are modulated by genetic and pharmacological factors. The project has four parts: (1) We will evaluate coding SR-BI and CD81 variants in a LDLR/SR-BI negative or - respectively - CD81 negative con-text for their effect on the HCV replication cycle and especially the early phase of cell entry in vitro. (2) We will determine how selected CD81 variants influence the interaction between CD81 and SR-BI and to what extent this mechanistically explains cell entry phenotypes. Here we will cooperate with project A6 (Pietsch-mann) which focusesl conversely on variation in SR-BI and membrane cholesterol content. (3) We will inves-tigate how statins and other lipid lowering drugs including the new and highly potent monoclonal antibodies directed at proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), a key regulator of LDLR subcellular locali-zation and function, impact HCV infection. Specifically, we will address the impact on the expression level of SR-BI, LDLR and CD81 and on membrane and cellular cholesterol content of hepatocytes as well as the impact of statin therapy on viral load and hepatic inflammation in patients with chronic hepatitis C. (4) Final-ly, we will extend our analysis to newly identified CD81 interaction partners CAPN5 and CBLB and their role in HCV cell entry and receptor complex regulation beginning with the generation of human variants to probe whether they impact CD81 and SR-BI interactions as well as HCV infection. Taken together, this work holds the promise of a deeper understanding of the mechanistic role of established and newly discovered HCV entry factors during the early phase of HCV cell entry, its modulation by host genetic variants and non-genetic host factors such as exposure to lipid metabolism-modulating drugs and thus of interindividual variability in the course of chronic hepatitis C.

Drittmittelprojekt: Alexander von Humboldt Stiftung AvH, 5.000.000 EUR

Kliniken/Institute:
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses

Projektdetails:
Immunvirologische Forschung

Drittmittelprojekt: Ministry of Science and Culture of Lower Saxony, 186.057 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses
Institut für Mikrobiologie Zentrum für Infektionsmedizin

Projektdetails:
The worldwide occurrence of resistant bacteria limits the efficiency of antibiotic-based treatment concepts. Therefore, new promising therapeutic approaches are needed, such as the strengthening of the host's defense by stimulating the immune system. Since the complex host-pathogen interactions are still poorly understood, detailed knowledge is required to apply therapeutic strategies based on the innate immune system. However, animal-free in vitro model systems for infection and interaction studies as well as for drug screenings are only a real alternative if the results obtained can be reliably transferred to the in vivo situation. However, due to lack of complexity, incorrect cell differentiation status, and lack of physiological conditions, in vitro systems do not sufficiently accurately simulate the in vivo situation during infection or inflammatory response.
The project aims to characterize the innate immune response with focus on lung epithelial cells against respiratory bacteria such as the human pathogen Staphylococcus aureus or the zoonotic pathogen Streptococcus suis in vitro and ex vivo. The complexity of the infection model is significantly increased by physiologically relevant oxygen conditions (defined hypoxic conditions, <10% O2 by means of a hypoxia glove box) and by 3D co-cultivation of human and porcine pulmonary epithelial cells and neutrophils.
This study will help to minimize false negative results in screening potential protective immunomodulators or antibiotics that are found to be effective in vitro but ineffective in vivo. Increased complexity of the model system also allows the in vitro system to approach the in vivo situation and will help to reduce the number of animals.

Resultate:

Influence of Oxygen on Function and Cholesterol Composition of Murine Bone Marrow-Derived Neutrophils.

Branitzki-Heinemann K, Brogden G, von Köckritz-Blickwede M.

Methods Mol Biol. 2020;2087:223-233. doi: 10.1007/978-1-0716-0154-9_17.

 

Differentiation and Functionality of Bone Marrow-Derived Mast Cells Depend on Varying Physiologic Oxygen Conditions.

Möllerherm H, Meier K, Schmies K, Fuhrmann H, Naim HY, von Köckritz-Blickwede M, Branitzki-Heinemann K.

Front Immunol. 2017 Nov 30;8:1665. doi: 10.3389/fimmu.2017.01665. eCollection 2017.

Kooperationspartner:

Prof. A. Bleich, PhD - MHH, Institut für Versuchstierkunde

Prof. Dr. M. Stiesch - MHH, Klinik für Zahnärztliche Prothetik und Biomedizinische Werkstoffkunde

Prof. Dr. Gerhard Breves - TiHo, Physiologisches Institut

Prof. Dr. Pablo Steinberg - TiHo, Institut für Lebensmitteltoxikologie und Chemische Analytik

Prof. Dr. med. Tim Sparwasser - Dr. Luciana Berod

Twincore, Zentrum für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung GmbH, Institut für Infektionsimmunologie,

Dr. Jörn Tongers - MHH, Klinik für Kardiologie und Angiologie

Prof. Dr. Jürgen Wienands, Dr. Niklas Engels -

Universitätsmedizin Göttingen, Institut für Zelluläre & Molekulare Immunologie

Prof. A. Bleich, PhD - MHH, Institut für Versuchstierkunde

Prof. Dr. Tobias Cantz - MHH, Exzellenzcluster REBIRTH, Klinik für Gas-troenterologie, Hepatologie und Endokrinologie

Dr. Tanja Hansen- Fraunhofer ITEM, Klinische Chemie und ADME

Dr. Andres Hilfiker - MHH, Klinik für Herz, Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie, LEBAO

Prof. Dr. Ulrich Martin, Dr. Ruth Olmer

MHH, Klinik für Herz, Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie, LEBAO

Prof. Dr. Axel Schambach, PhD, Dr. Michael Rothe - MHH, Institut für Experimentelle Hämatologie

Prof. Dr. Wolfgang Baumgartner - TiHo, Institut für Pathologie

Prof. Dr. Albert Osterhaus - TiHo, Research Center for Emerging Infections and Zoonoses (RIZ)

Prof. Dr. M. von Köckritz-Blickwede - TiHo, Research Center for Emerging Infections and Zoonoses (RIZ)/Institut für Physiologische Chemie

Prof. Dr. Dr. Daniel Strech - MHH, Institut für Geschichte, Ethik und Philosophie der Medizin

Prof. Dr. Nils Hoppe - Leibniz Universität Hannover, Leibniz Forschungsinitiative CELLS: Centre for Ethics and Law in the Life Sciences (CELLS-LUH)

Prof. A. Bleich, PhD - MHH, Institut für Versuchstierkunde

Kliniken/Institute:
Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin / Ambulatorische Klinik
Institut für Mikrobiologie Zentrum für Infektionsmedizin

Projektdetails:
Untersuchungen zur Verbesserung der kulturellen Re-Isolierung des Erregers Mycoplasma hyopneumoniae aus Lungengewebeproben des Schweins mittels polyklonaler Antikörper und Verifizierung der Modifikationen in einem standardisierten Infektionsmodell.

Kliniken/Institute:
Klinik für Heimtiere Reptilien und Vögel
Klinik für Geflügel

Projektdetails:
Das Brain natriuretic Peptide (BNP), auch als b-Typ natriuretisches Peptid bezeichnet, ist ein Hormon, das in der Herzmuskulatur gebildet und bei Dehnung der Herzkammern ins Blut abgegeben wird. Dieses Hormon besitzt wichtige Aufgaben in der Herz-Kreislaufregulation und wird in der Human- und Kleintiermedizin zur Diagnostik von Herzerkrankungen verwendet.
Das Vorkommen dieses Hormonones im Herzen von Papageien soll untersucht und eine Verwendung in der Diagnostik von Herzerkrankungen dieser Voegelarten überprüft werden.

Resultate:

https://www.mdpi.com/2306-7381/9/2/64

Drittmittelprojekt: BMBF, 1.351.062 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie

Projektdetails:
Zoonotic flaviviruses, such as TBEV and JEV, can infect a number of different vertebrate hosts, but cause clinical disease only in some species while others remain unaffected. Moreover, many flaviviruses that are pathogenic in humans cause clinical symptoms in only a small fraction of infected individuals, of which only a portion will go on to develop severe complications, such as encephalitis, hemorrhagic disease or auto-immune disorders. The determinants of these dramatically different disease outcomes between host species and individuals from the same species are currently not well understood. Molecular mechanisms at the cellular level could play a role in the observed differences between susceptible host species. Advanced techniques, such as mRNA-Seq, real-time RT-PCR, and surface plasmon resonance will be applied for the comparative analysis of virus-host interactions at molecular and cellular levels in different host species to identify host-dependent factors that restrict or facilitate flavivirus infection.
Virus-specific antibodies play a major role in the protection from infection by neutralization of infectious viral particles or mediation of immune effector functions. However, virus-specific antibodies can also lead to the enhancement of flavivirus infections, especially in the case of secondary infections, and antibody-induced immune effector functions can contribute to the often observed immunopathogenesis in viral infections. Second-generation serological assays and functional immune effector studies can be used to measure individual antibody profiles against the complete viral proteome. Antibody profiles may vary between asymptomatic and symptomatic individuals and across different host species, and can contribute to the identification of biomarkers and predictors of disease outcome.

Drittmittelprojekt: Niedersächsische Tierseuchenkasse, Hannover, 72.750 EUR

Kliniken/Institute:
Klinik für Rinder
Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin / Ambulatorische Klinik
Institut für Virologie

Projektdetails:
Vereinzelt wurden im Blut von Milchkühen aus Betrieben Niedersachsens Hemoplasmen (Mykoplasma wenyonii, Cand Mykoplasma hemobos) sowie Hepaciviren nachgewiesen. Bislang sind Prävalenz, Bedeutung für die Milchviehgesundheitheit und Übertragungswege von Hemoplasmen nicht hinreichend bekannt. Auch sind die Übertragungswege von Hepaciviren nicht untersucht. Ziel der Studie ist daher die Prävalenz von Hemoplasmen und deren Bedeutung für die Gesundheit von Milchkühen abzuschätzen. Ferner soll geprüft werden, ob bei infizierten Tieren intrauterine Übertragungen von Hepaciviren und Hemoplasmen auf die Nachkommen vorkommen.

Kooperationspartner:

Dr. Bernd Hoffmann, Institut für Virusdiagnostik, Friedrich Loeffler Institut, Insel Riems

Dr. Mark Holsteg, Rindergesundheitsdienst Nordrhein-Westalen, Bad Sassendorf

Prof. Dr. Wolfgang Hölzle,Fakultät Agrarwissenschaften der Universität Hohenheim, Infektions- und Umwelthygiene bei Nutztieren, Stuttgart/Hohenheim