Forschung

Kliniken/Institute:
Außenstelle für Epidemiologie (Bakum)

Projektdetails:
Atemwegserkrankungen, meist multifaktoriell bedingt, führen weltweit zu Problemen in Schweinepopulationen. Infektiöse Ursachen, wie das Porzine Circovirus Typ 2 (PCV2) und Mycoplasma hyopneumoniae (M. hyopneumoniae) können neben Management-, Haltungs- und Umweltfaktoren an der Krankheitsentstehung beteiligt sein. In einem konventionell wirtschaftenden, kombinierten Betrieb in Niedersachsen, auf dem die Ferkel nicht gegen PCV2 geimpft wurden, soll überprüft werden, inwiefern die Einführung einer Impfung gegen PCV2 einen Effekt auf die Tiergesundheit hat und wie die Wirkung des verwendeten Kombinationsimpfstoffes im Vergleich zu simultan verabreichten Monoimpfstoffen gegen PCV2 und M. hyopneumoniae zu bewerten ist.
In einem zweiphasigen Versuch werden 524 (Phase 1) bzw. 521 (Phase 2) klinisch gesunde Ferkel in der ersten Lebenswoche eingeschlossen. In der ersten Phase werden Leistungsparameter bei Tieren verglichen, die nur gegen M. hyopneumoniae (Gruppe A) bzw. gegen PCV2 und M. hyopneumoniae (Gruppe B) geimpft werden. In Phase 2 werden Impfungen gegen PCV2 und M. hyopneumoniae mit unterschiedlichen Impfstoffen verglichen (Gruppen C und D). Die erfassten Leistungsparameter umfassen die Verluste über die gesamte Lebensdauer der Tiere, die täglichen Zunahmen in der Säugephase, Aufzucht und Mast, sowie die stichprobenartig erfasste Erregerlast im Serum (PCV2) oder im Tracheobronchialsekret (M. hyopneumoniae). Zusätzlich wird eine Beurteilung der Schlachtlungen durchgeführt.

Drittmittelprojekt: QOL Med LLC,Vero Beach, Florida, USA; Unrestricted Research Grant , 230.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie

Projektdetails:
Current concepts of genetically-determined carbohydrate malabsorption have implicated homozygous and compound heterozygous mutations in the gene encoding SI as the molecular basis for the onset of this intestinal disorder (Naim et al., J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012 Nov;55 Suppl 2:S13-20. review). The major pathogenic variants in CSID are: V577G in the isomaltase subunit and G1073D, F1745C and R1124X in the sucrase subunit, whereby the G1073D is the mutation with the highest prevalence among CSID patients. We have recently suggested that the symptoms and clinical phenotype in CSID follow a gradient of severity that is directly associated with the cellular trafficking patterns of SI mutants between the ER, Golgi and cell surface (Gericke et al., Biochim Biophys Acta. 2017 Mar;1863(3):817-826). Interestingly, some of the mutations analysed occur as heterozygotes in these patients. Along similar lines is the finding that 5 out of 11 patients in our study by Sander et al. (Hum Mutat. 2006 Jan;27(1):119.) occur as heterozygotes towards mutations of the SI gene and harbor mutations such as G1073D, F1745C and T694P.
More recently, a prospective study on subjects with symptoms of functional abdominal pain (FAP) and functional diarrhea (FD) or both showed that CSID heterozygosity in children with FD/FAP is associated with more severe symptoms including increased frequency of bowel movements, diarrhea, and flatus.
In this project we will examine at the molecular and cell biology levels in an intestinal Caco-2 cells the implication of heterozygote mutations (G1073D, F1745C, R1124X and V577G) of the SI gene in the function, transport and sorting of SI that could ultimately explain the onset of the diseases and symptoms.

Drittmittelprojekt: DFG Sonderforschungsbereich 900 "Mirkobielle Persistenz und seine Kontrolle", 430.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie

Projektdetails:
The early steps of hepatitis C virus (HCV) cell entry involve a complex interplay between the incoming virion and host cell expressed factors. Key host factors in the early phase of HCV cell entry include scavenger receptor class B member 1 (SR-BI), low-density lipoprotein receptor (LDLR) and CD81. Work from the pre-vious funding period has revealed how genetic variation in one host factor, the high-density lipoprotein (HDL) receptor SR-BI, can modulate HCV infection, while highlighting at the same time that to fully under-stand the mechanisms of early HCV-cell interactions a broader view of the host cell molecules involved is required. In particular, others and we demonstrated that HCV host factors interact with each other and with cholesterol and this critically determines susceptibility. Moreover, we have identified CD81-binding partners calpain-5 (CAPN5) and casitas B-lineage lymphoma proto-oncogene b (CBLB) as novel modulators of HCV entry.
The proposed project for the next funding period has the overarching goal to better characterize how the host factors involved in the early phase of HCV entry interact with the virus and each other, and how these interactions are modulated by genetic and pharmacological factors. The project has four parts: (1) We will evaluate coding SR-BI and CD81 variants in a LDLR/SR-BI negative or - respectively - CD81 negative con-text for their effect on the HCV replication cycle and especially the early phase of cell entry in vitro. (2) We will determine how selected CD81 variants influence the interaction between CD81 and SR-BI and to what extent this mechanistically explains cell entry phenotypes. Here we will cooperate with project A6 (Pietsch-mann) which focusesl conversely on variation in SR-BI and membrane cholesterol content. (3) We will inves-tigate how statins and other lipid lowering drugs including the new and highly potent monoclonal antibodies directed at proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), a key regulator of LDLR subcellular locali-zation and function, impact HCV infection. Specifically, we will address the impact on the expression level of SR-BI, LDLR and CD81 and on membrane and cellular cholesterol content of hepatocytes as well as the impact of statin therapy on viral load and hepatic inflammation in patients with chronic hepatitis C. (4) Final-ly, we will extend our analysis to newly identified CD81 interaction partners CAPN5 and CBLB and their role in HCV cell entry and receptor complex regulation beginning with the generation of human variants to probe whether they impact CD81 and SR-BI interactions as well as HCV infection. Taken together, this work holds the promise of a deeper understanding of the mechanistic role of established and newly discovered HCV entry factors during the early phase of HCV cell entry, its modulation by host genetic variants and non-genetic host factors such as exposure to lipid metabolism-modulating drugs and thus of interindividual variability in the course of chronic hepatitis C.

Drittmittelprojekt: DFG, 215.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie

Projektdetails:
Die ersten Schritte des Zelleintritts des Hepatitis-C-Virus (HCV) beinhalten ein komplexes Zusammenspiel zwischen dem ankommenden Virion und den von der Wirtszelle exprimierten Faktoren. Zu den wichtigsten Wirtsfaktoren in der frühen Phase des HCV-Zelleintritts gehören der Scavenger-Rezeptor Klasse B Mitglied 1 (SR-BI), der Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (LDLR) und CD81. Die Arbeiten des letzten Förderzeitraums haben gezeigt, wie genetische Variationen eines Wirtsfaktors, des HDL-Rezeptors (High-Density-Lipoprotein) SR-BI, die HCV-Infektion modulieren können, und gleichzeitig verdeutlicht, dass für ein vollständiges Verständnis der Mechanismen der frühen HCV-Zellinteraktionen eine umfassendere Betrachtung der beteiligten Wirtszellmoleküle erforderlich ist. Insbesondere haben andere und wir gezeigt, dass HCV-Wirtsfaktoren miteinander und mit Cholesterin interagieren und dass dies die Anfälligkeit entscheidend bestimmt. Darüber hinaus haben wir die CD81-bindenden Partner Calpain-5 (CAPN5) und Casitas B-lineage lymphoma proto-oncogene b (CBLB) als neue Modulatoren des HCV-Eintritts identifiziert. Das für die nächste Förderperiode vorgeschlagene Projekt hat das übergeordnete Ziel, besser zu charakterisieren, wie die an der frühen Phase des HCV-Eintritts beteiligten Wirtsfaktoren mit dem Virus und untereinander interagieren und wie diese Interaktionen durch genetische und pharmakologische Faktoren moduliert werden. Das Projekt besteht aus vier Teilen: (1) Wir werden kodierende SR-BI- und CD81-Varianten in einem LDLR/SR-BI-negativen bzw. CD81-negativen Kontext auf ihre Auswirkungen auf den HCV-Replikationszyklus und insbesondere die frühe Phase des Zelleintritts In-vitro untersuchen. (2) Wir werden untersuchen, wie ausgewählte CD81-Varianten die Interaktion zwischen CD81 und SR-BI beeinflussen und inwieweit dies die Phänotypen des Zelleintritts mechanistisch erklärt. Hier werden wir mit Projekt A6 (Pietschmann) zusammenarbeiten, das sich umgekehrt auf Variationen von SR-BI und den Cholesteringehalt der Membran konzentriert. (3) Wir werden untersuchen, wie Statine und andere lipidsenkende Medikamente, einschließlich der neuen und hochwirksamen monoklonalen Antikörper gegen Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin-Typ 9 (PCSK9), einem wichtigen Regulator der subzellulären Lokalisierung und Funktion der LDLR, die HCV-Infektion beeinflussen. Insbesondere werden wir uns mit den Auswirkungen auf das Expressionsniveau von SR-BI, LDLR und CD81 und auf den Membran- und Zellcholesteringehalt von Hepatozyten sowie mit den Auswirkungen der Statintherapie auf die Viruslast und die Leberentzündung bei Patienten mit chronischer Hepatitis C befassen. (4) Schließlich werden wir unsere Analyse auf die neu identifizierten CD81-Interaktionspartner CAPN5 und CBLB und ihre Rolle beim HCV-Zelleintritt und bei der Regulierung des Rezeptorkomplexes ausdehnen, beginnend mit der Erzeugung menschlicher Varianten, um zu untersuchen, ob sie sich auf CD81- und SR-BI-Interaktionen sowie auf die HCV-Infektion auswirken. Insgesamt verspricht diese Arbeit ein tieferes Verständnis der mechanistischen Rolle etablierter und neu entdeckter HCV-Eintrittsfaktoren während der frühen Phase des HCV-Zelleintritts, ihrer Modulation durch genetische Varianten des Wirts und nicht-genetische Wirtsfaktoren wie die Exposition gegenüber Lipidstoffwechsel-modulierenden Medikamenten und damit der interindividuellen Variabilität im Verlauf der chronischen Hepatitis C.

Kooperationspartner:

Prof. Dr. Thomas von Hahn

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie und Institut für Molekularbiologie - Medizinische Hochschule Hannover

Drittmittelprojekt: DFG Sonderforschungsbereich 900 "Mirkobielle Persistenz und seine Kontrolle", 215.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie

Projektdetails:
Die ersten Schritte des Zelleintritts des Hepatitis-C-Virus (HCV) beinhalten ein komplexes Zusammenspiel zwischen dem ankommenden Virion und den von der Wirtszelle exprimierten Faktoren. Zu den wichtigsten Wirtsfaktoren in der frühen Phase des HCV-Zelleintritts gehören der Scavenger-Rezeptor Klasse B Mitglied 1 (SR-BI), der Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (LDLR) und CD81. Die Arbeiten des letzten Förderzeitraums haben gezeigt, wie genetische Variationen eines Wirtsfaktors, des HDL-Rezeptors (High-Density-Lipoprotein) SR-BI, die HCV-Infektion modulieren können, und gleichzeitig verdeutlicht, dass für ein vollständiges Verständnis der Mechanismen der frühen HCV-Zellinteraktionen eine umfassendere Betrachtung der beteiligten Wirtszellmoleküle erforderlich ist. Insbesondere haben andere und wir gezeigt, dass HCV-Wirtsfaktoren miteinander und mit Cholesterin interagieren und dass dies die Anfälligkeit entscheidend bestimmt. Darüber hinaus haben wir die CD81-bindenden Partner Calpain-5 (CAPN5) und Casitas B-lineage lymphoma proto-oncogene b (CBLB) als neue Modulatoren des HCV-Eintritts identifiziert. Das für die nächste Förderperiode vorgeschlagene Projekt hat das übergeordnete Ziel, besser zu charakterisieren, wie die an der frühen Phase des HCV-Eintritts beteiligten Wirtsfaktoren mit dem Virus und untereinander interagieren und wie diese Interaktionen durch genetische und pharmakologische Faktoren moduliert werden. Das Projekt besteht aus vier Teilen: (1) Wir werden kodierende SR-BI- und CD81-Varianten in einem LDLR/SR-BI-negativen bzw. CD81-negativen Kontext auf ihre Auswirkungen auf den HCV-Replikationszyklus und insbesondere die frühe Phase des Zelleintritts In-vitro untersuchen. (2) Wir werden untersuchen, wie ausgewählte CD81-Varianten die Interaktion zwischen CD81 und SR-BI beeinflussen und inwieweit dies die Phänotypen des Zelleintritts mechanistisch erklärt. Hier werden wir mit Projekt A6 (Pietschmann) zusammenarbeiten, das sich umgekehrt auf Variationen von SR-BI und den Cholesteringehalt der Membran konzentriert. (3) Wir werden untersuchen, wie Statine und andere lipidsenkende Medikamente, einschließlich der neuen und hochwirksamen monoklonalen Antikörper gegen Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin-Typ 9 (PCSK9), einem wichtigen Regulator der subzellulären Lokalisierung und Funktion der LDLR, die HCV-Infektion beeinflussen. Insbesondere werden wir uns mit den Auswirkungen auf das Expressionsniveau von SR-BI, LDLR und CD81 und auf den Membran- und Zellcholesteringehalt von Hepatozyten sowie mit den Auswirkungen der Statintherapie auf die Viruslast und die Leberentzündung bei Patienten mit chronischer Hepatitis C befassen. (4) Schließlich werden wir unsere Analyse auf die neu identifizierten CD81-Interaktionspartner CAPN5 und CBLB und ihre Rolle beim HCV-Zelleintritt und bei der Regulierung des Rezeptorkomplexes ausdehnen, beginnend mit der Erzeugung menschlicher Varianten, um zu untersuchen, ob sie sich auf CD81- und SR-BI-Interaktionen sowie auf die HCV-Infektion auswirken. Insgesamt verspricht diese Arbeit ein tieferes Verständnis der mechanistischen Rolle etablierter und neu entdeckter HCV-Eintrittsfaktoren während der frühen Phase des HCV-Zelleintritts, ihrer Modulation durch genetische Varianten des Wirts und nicht-genetische Wirtsfaktoren wie die Exposition gegenüber Lipidstoffwechsel-modulierenden Medikamenten und damit der interindividuellen Variabilität im Verlauf der chronischen Hepatitis C.

Resultate:

https://www.sfb900.de/en/

Kooperationspartner:

Prof. Dr. Thomas von Hahn, Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie und Institut für Molekularbiologie - Medizinische Hochschule Hannover

Drittmittelprojekt: Landwirtschaftliche Rentenbank, 234.673 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Tierhygiene Tierschutz und Nutztierethologie

Projektdetails:
Ziel dieses Projektes ist es, ein Konzept zu entwickeln, welches die Umsetzung allgemeiner und spezieller Hygienemaßnahmen in Mobilställen für Legehennen ermöglicht. Dieses Konzept soll sowohl den aktuellen seuchenhygienischen Vorschriften als auch dem Tier- und Umweltschutz Rechnung tragen.

Kooperationspartner:

Hochschule Osnabrück

Weiland Stallbau GmbH & Co. KG

Landwirtschaftskammer Niedersachsen

Landwirtschaftskammer Nordrhein-Westfalen

Drittmittelprojekt: DFG, 449.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Parasitologie Zentrum für Infektionsmedizin
Institut für Physiologie und Zellbiologie

Projektdetails:
In diesem Forschungsprojektes sollen die Wirkungen einer Infektion mit Ascaris suum beim Schwein auf den intestinalen Nähstofftransport untersucht werden. Dies erfolgt über In-vitro-Messungen am intakten Epithel über den elektrophysiologischen Response nach mukosaler Zugabe der Nährstoffe sowie als Fluxstudien unter Verwendung radioaktiv markierter Substrate sowie als uptake-Studien in Membranvesikel der luminalen und basolateralen Membran von Enterozyten. Diese funktionellen Studien werden durch molekularbiologische Studien zur Expression der Transportsysteme (Quantitative RT-PCR, Western-blot und Immunhistochemie) komplettiert.

Resultate:

Koehler, S., Springer, A., Issel, N., Klinger, S., Wendt, M., Breves, G., Strube, C. (2023) Effects of adult Ascaris suum and their antigens (total and trans-cuticular excretory-secretory antigen, cuticular somatic antigen) on intestinal nutrient transport in vivo. Parasitology 150, 78-87

 

Koehler, S., Springer, A., Issel, N., Klinger, S., Wendt, M., Breves, G., Strube, C. (2021) Ascaris suum nutrient uptake and metabolic release, and modulation of host intestinal nutrient transport by excretory-secretory and cuticle antigens in vitro. Pathogens 10, 1419

 

Koehler, S., Springer, A., Issel, N., Klinger, S., Strube, C., Breves, G. (2021) Changes in porcine nutrient transport physiology in response to Ascaris suum infection. Parasite & Vectors 14, 533

Drittmittelprojekt: Europäische Innovationspartnerschaft "Produktivität und Nachhaltigkeit in der Landwirtschaft" (EIP Agri) über Kompetenzzentrum Ökolandbau Nds. GmbH, 101.364 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Tierhygiene Tierschutz und Nutztierethologie

Projektdetails:
Putenhaltung spielt eine wesentliche Rolle bei der Erzeugung von Geflügelfleisch in Deutschland. Dabei findet die Haltung der Tiere hauptsächlich auf sehr spezialisierten Betrieben statt, da die Tiere hohe Anforderungen an Futter und Management stellen. Das Ziel dieses Projektes ist die Kreuzung einer Robustpute aus am Markt vorhandenen Genetiken und alten Rassen. Die Tiere sollen gesund, widerstandsfähig und für eine Haltung unter extensiven Bedingungen, z.B. auch auf Gemischtbetrieben geeignet sein. Ein wesentlicher Aspekt für die Entwicklung der Tiere ist dabei die Aufzucht. In der Aufzucht von Putenküken ist es derzeit üblich, Eier künstlich zu bebrüten. Nach dem Schlupf werden die Küken in der Regel in größeren Gruppen ohne die Anwesenheit eines erwachsenen Tieres bzw. einer Mutterhenne gehalten. In diesem Projekt soll die herkömmliche Handaufzucht mit einer ammengeführten Aufzucht verglichen werden, insbesondere wird das Verhalten der Tiere im Hinblick auf Stressresistenz, Aktivität, Futtersuchverhalten, Ängstlichkeit und Sozialverhalten untersucht.

Kooperationspartner:

Kompetenzzentrum Ökolandbau Niedersachsen GmbH, Putenzucht Klein Süstedt i. G., Farmpark-Consult, Bauckhof Fleischmanufaktur GmbH, Öko-Beratungsgesellschaft mbH - Naturland Fachberatung, Bäuerliche Gesellschaft - Demeter im Norden e. V., Ulrike Hoffmeister & Dorothee Hoenig GbR, Praxisbetriebe

Drittmittelprojekt: Ministerium für Energiewende, Landwirtschaft, Umwelt, Natur und Digitalisierung des Landes Schleswig Holstein., 10.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Tierhygiene Tierschutz und Nutztierethologie

Projektdetails:
Dieses Projekt hat zum Ziel, geeignete Tötungsmethoden für Ferkel unter 30 kg, bei denen aus Tierschutzgründen eine Tötung erforderlich ist, hinsichtlich ihres praktischen Einsatzes im Betrieb zu bewerten.

Drittmittelprojekt: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), 199.450 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Pathologie
Institut für Virologie

Projektdetails:
Der Respirationstrakt ist eine häufige Eintrittspforte für Krankheitserreger. Das Hundestaupevirus (CDV) sowie das nahverwandte Masernvirus müssen die Barriere des Atemwegsepithels überwinden, um zu ihren Zielzellen, den Immunzellen, zu gelangen. Nectin-4, der einzige bekannte Rezeptor für beide Viren auf Epithelzellen, ist ein basolaterales Protein. Nach Aufnahme werden die Morbilliviren von polarisierten Zellen des respiratorischen Epithels über die apikale Membran freigesetzt, gelangen in die Luftwege und können so den Wirt verlassen. Es ist bislang nicht bekannt wie das CDV im Anfangsstadium der Infektion die Barriere des Atemwegsepithels überwindet und in den Wirt eindringt. In dem geplanten Projekt soll daher mittels Präzisionslungenschnitten und Air-liquid-interface-Kulturen differenzierter respiratorischer Zellen analysiert werden, wie CDV das respiratorische Epithel überwindet und subepitheliale Zielzellen infiziert. Hierbei werden die infizierten Zelltypen, der Infektionsverlauf, zytopathogene Effekte und die Regeneration des Epithels in beiden Kultursystemen näher charakterisiert. Der Einsatz von CDV-Mutanten, die Defekte in der Rezeptorerkennung aufweisen (SLAM-blinde und Epithelzell-Rezeptor-blinde CDV), ermöglicht hierbei gezielte Aussagen über das Spektrum der infizierbaren Zellen und die Effizienz der Infektion. Als zweite Möglichkeit des Überwindens der Epithelbarriere wird untersucht, ob CDV über die parazelluläre Route eindringen kann. Außerdem wird der Einfluss verschiedener Umweltfaktoren, von denen bekannt ist, dass sie die Verbindung zwischen Epithelzellen (tight junctions) öffnen, auf den Infektionsverlauf ermittelt. Zusätzlich soll geklärt werden, ob infizierte Makrophagen oder dendritische Zellen bei der Überwindung der Epithelzellbarriere als Vektoren fungieren und so bei der Ausbreitung der Infektion behilflich sind. In weiteren in vitro-Experimenten wird mittels Zytokinexpressionsanalysen bestimmt, welche Auswirkung die CDV-Infektion auf immunologische Funktionen in der Lunge hat. Im Rahmen der CDV-Infektion des Atemwegepithels soll außerdem der Einfluss einer Co-Infektion (Bordetella bronchiseptica) untersucht werden. Das Projekt wird entscheidend für das Verständnis der Pathogenese der CDV-Infektion beitragen. Es wird auch hilfreich sein für das Verständnis anderer Viren, die den Respirationstrakt als Durchgangsstation benutzen, um in ihren Wirt einzudringen.