Forschung

Drittmittelprojekt: DFG, 372.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Immunologie
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses

Projektdetails:
Der Begriff "innate immune memory" beschreibt das Phänomen, dass Zellen des angeborenen Immunsystems auf ein Pathogen oder ein Pathogen/Mikroben-assoziiertes molekulares Muster (PAMP/MAMP) anders reagieren, wenn sie vorher Kontakt mit diesem PAMP oder anderen Pathogenen hatten. Die stärkere Sekundärreaktion wird als Ausdruck eines Trainings des angeborenen Immunsystem oder als "trained innate immunity" bezeichnet, deren Induktion ein vielversprechendes prophylaktisches Konzept darstellt. Um dies für das Rind nutzbar zu machen, fehlen entscheidende Grundlagenkenntnisse über die Biologie relevanter, zu trainierender Immunzellen: die Monozyten und die aus ihnen differenzierenden Makrophagen. So ist noch unbekannt, inwieweit das hormonelle Profil und zirkulierende Stoffwechselmetaboliten von Kühen unterschiedlicher Leistungs- und Reproduktionsstadien die Monozyten/Makrophagen-Differenzierung und Polarisierung beeinflussen und wie dies das Reaktionsverhalten auf eine Stimulation mit Erreger-stämmigen Molekülen steuert und ihr innate immune training beeinflusst. Vor diesem Hintergrund soll im Projekt analysiert werden, wie sich die Zusammensetzung boviner monozytärer Subpopulationen, deren Transkriptom, das Expressionsmuster von C-Typ-Lektin-Rezeptoren (CLRs) und ihre Trainierbarkeit durch CLR-Liganden im Verlauf der Trächtigkeit und in verschiedenen Leistungsstadien verändert und gesteuert wird. Ergänzt wird dies durch mechanistische Analysen von epigenetischen Modifikationen und Effektorfunktionen myeloider Zellen nach innate immune training über CLR-Liganden. Die Analysen des CLR-vermittelten Trainings und der Monozyten/Makrophagen-Polarisierung erfolgen bei Kühen in den zentralen Lebensphasen, der Hochlaktation und der Spätträchtigkeit, um zu prüfen, wann bei der Kuh Differenzierungs-steuernde immunmodulatorische Strategien Wirksamkeit zeigen, die auf dem innate immune training-Prinzip beruhen. Im Projekt werden grundlegende Erkenntnisse über die CLR-abhängige Modulation von Monozyten- und Makrophagen-Funktionen gewonnen, die in der Prophylaxe peripartaler Infektionserkrankungen und im rationalen Design Leistungs-angepasster immunmodulatorischer Konzepte Anwendung finden können.

Drittmittelprojekt: BUND Landesverband Nidersachesen e.V., 37.018 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Terrestrische und Aquatische Wildtierforschung (Büsum)

Projektdetails:
Unterwasserlärm durch Schiffsverkehr, der Bau von Anlagen im Wasser und an der Küste oder die Explosion von Munition im Meer wird von verschiedenen nationalen und internationalen fachlichen Einschätzungen als Bedrohung identifiziert und hat negative Auswirkungen auf die Meerestiere im Wattenmeer - insbesondere auf Meeressäugetiere, darunter Schweinswale. Am ITAW werden bereits eine Vielzahl von Projekten zu Auswirkungen der Lärmbelastung von Meeressäugern unter Wasser durchgeführt. Das ITAW beschäftigt sich insbesondere mit Auswirkungen von Unterwasserschall auf Schweinswale, mit besonderem Fokus auf Schiffsverkehr, Offshore-Konstruktionen und Munitionsaltlasten (z.B. BfN-UWE2, BMBF-COASTALFUTURE, EU-Projekt SATURN). In diesem gemeinsamen Projekt mit dem BUND wird das ITAW mit Maßnahmenempfehlungen zur Reduzierung der Auswirkungen von Unterwasserlärm auf Schweinswale, Entwicklung von freiwilligen Verhaltensregeln, Teilnahme an Podiumsdiskussionen sowie Materialien für Ausstellungen unterstützen. So sollen verschiedene Zielgruppen durch unterschiedliche Angebote (Ausstellungen, Vorträge in Schulen, Sensibilisierung von Sportbootsbesitzern) auf die Notwendigkeit der Reduzierung der Unterwasserlärms aufmerksam gemacht werden. Parallel dazu werden Empfehlungen für konkrete Maßnahmen zur Reduzierung der Unterwasserlärmverschmutzung entwickelt.

Drittmittelprojekt: Niedersächsisches Ministerium für Wissenschaft und Kultur, 178.000 EUR

Kliniken/Institute:
E-Learning-Beratung
Zentrum für klinische Fertigkeiten - Clinical Skills Lab

Projektdetails:
Die Maßnahme 1 besteht zum einen aus dem Arbeitspaket A, welches in der E-Learning-Beratung angesiedelt ist. Der Einsatz des Blended-Learning-Formates in der tiermedizinische Lehre soll gefördert werden. Ein weiterer Fokus wird auf die Stärkung von (e-)didaktischen Kompetenzen der Dozierenden und die digitalen Kompetenzen der Studierenden gelegt, wofür Schulungsangebote für diese Zielgruppen geschaffen werden.

Zum anderen enthält Maßnahme 1 das Arbeitspaket B, welches im Clinical Skills Lab verortet ist. Mit der Etablierung eines chirurgischen Logbuchs sollen die chirurgischen Kompetenzen der Studierenden gestärkt werden. Um die Umsetzung des chirurgischen Logbuchs zu unterstützen, wird ein Schulungskonzept für die Vermittlung chirurgischen Fertigkeiten entwickelt.

Drittmittelprojekt: The International Human Frontier Science Program Organization (HFSP), 1.106.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie

Projektdetails:
Insektenzellmembranen unterscheiden sich von Säugetiermembranen durch Verformbarkeit, Lipidgehalt und Verteilung. Umhüllte Viren, die von Insekten übertragen werden, benötigen enge Wechselwirkungen mit Zellmembranen, um in Zellen einzudringen, ihre Genome in Zellen zu replizieren und aus Zellen auszutreten. Trotz grundlegender biophysikalischer Unterschiede zwischen Insekten- und Säugetiermembranen können Viren produktiv Zellen aus beiden Phyla infizieren. In jahrzehntelangen Studien über Insektenviren wurde der Mechanismus der Deformation von Insektenmembranen und seine Ausnutzung durch Viren nicht untersucht. Unser neu gebildetes Team arbeitet an der Schnittstelle zwischen Insektengenetik, Biophysik und Infektionsbiologie und hat innovative Technologien zusammengestellt, um diese Barriere zu durchbrechen. Durch das kombinierte Fachwissen der PIs werden wir: 1. Einsatz von Gen-Editing-Bibliotheken in Insektenzellen zur Identifizierung von Wirtsfaktoren, die die Wechselwirkungen zwischen Virus und Membran steuern; 2. hochauflösende Darstellung der Membrandeformation; 3. Bewertung der Auswirkungen der Membrandeformation auf die Durchlässigkeit für Viren, die von Insekten übertragen werden. Diese Studien werden einen Einblick in die Mechanismen geben, die die Membranform von Insekten steuern, und unser Verständnis der Virusanpassung bei grundlegend verschiedenen Arten revolutionieren.

Kooperationspartner:

Dr. Nicholas Ariotti, Institute for Molecular Bioscience, Australia

Dr. Norbert Perrimon, Harvard Medical School, USA

Drittmittelprojekt: DFG, 498.400 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses
Klinik für Pferde

Projektdetails:
Die equine rezidivierende Uveitis beim Pferd (ERU) ist die Hauptursache für Erblindungen bei Pferden und 10 % der europäischen Pferde sind davon betroffen. Da die klinischen und immunpathologischen Merkmale von ERU denen der Autoimmun-Uveitis des Menschen sehr ähnlich sind, wird ERU als ein wichtiges Modell für diese angesehen. Als Ursache für ERU werden in der Literatur verschiedene Hypothesen beschrieben. Zum einen werden Infektionen mit Leptospira interrogans, aber auch andere bakterielle, parasitäre oder virale Infektionen diskutiert. Unabhängig von der auslösenden Ursache gibt es zahlreiche Hinweise, dass es sich bei ERU um eine immunvermittelte Erkrankung handelt. Im Körper kommt es nach der Bekämpfung der Primärinfektion zu einer Überreaktion des Immunsystems als Antwort auf aktivierte Immunzellen. Neben Lymphozyten können diese Immunzellen auch neutrophile Granulozyten sein. Neutrophile Granulozyten haben verschiedene antimikrobielle Funktionen, wozu auch die Fähigkeit zählt, neutrophile extrazelluläre DNA-Netze (NETs) freizusetzen. NETs sind extrazelluläre DNA-Fasern mit assoziierten Proteasen und antimikrobiellen Peptiden, die von aktivierten Neutrophilen freigesetzt werden. NETs ermöglichen das Einfangen eindringender Krankheitserreger, können aber bei massiver Freisetzung auch zu schädlichen Autoimmunreaktionen des Wirts beitragen.
Das hier vorgestellte Forschungsprojekt soll wesentliche Erkenntnisse über die Beteiligung von NETs an der Pathogenese der ERU liefern. Aus den Ergebnissen des ersten Teiles unsere Studie haben wir Hinweise auf eine Beteiligung von NETs an der Pathogenese von ERU mit schädlichen Auswirkungen ableiten können. Insgesamt konnten wir zeigen, dass NETs mit dem Schweregrad der Erkrankung korrelieren, die Blutzellen der Netzhaut zu schädigen scheinen und Autoantikörper gegen NET-Proteine induziert werden. Wir stellen die Hypothese auf, dass diese Autoantikörper die NETs vor dem Abbau durch DNasen schützen könnten, was zu ihrer Persistenz und möglicherweise zu neuen Krankheitsschüben führt. Im aktuellen Projekt wollen wir daher untersuchen, ob und wie die Phase der Erkrankung (klinischen, entzündungsfreien Phasen und akuten, entzündlichen Phasen) die zelluläre Beteiligung und die Freisetzung extrazellulärer DNA beeinflusst. Auf der Grundlage unserer bisherigen Daten stellen wir außerdem die Hypothese auf, dass neben den Neutrophilen auch andere Zelltypen eine Rolle bei der Freisetzung extrazellulärer DNA während des Fortschreitens der ERU spielen, was ein Zusammenspiel zwischen verschiedenen Immunzellen ermöglicht. Daher werden wir die Freisetzung von ETs (extrazelluläre DNA-Netze) durch andere Immunzellen als Neutrophilen und ihr Zusammenspiel mit adaptiven Immunzellen untersuchen. Da die Verwendung von Gentamicin bei der Behandlung von ERU-Patienten gut etabliert ist, soll außerdem der Einfluss von Gentamicin in unterschiedlichen Konzentrationen und in Verbindung mit verschiedenen Stimuli auf die Immunzellen von Pferden bestimmt werden, wobei der Schwerpunkt auf der ET-Freisetzung liegt.

Drittmittelprojekt: Niedersächsisches Ministerium für Wissenschaft und Kultur (MWK), 324.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses

Projektdetails:
Ziel dieses Teilprojektes ist die Weiterentwicklung und Optimierung eines 3D-Lungenepithel-Zellkulturmodells
zur Untersuchung von viralen und bakteriellen Infektionen und die Wirkungsweise von immunmodulatorischen Substanzen auf Infektionsverlauf und zellbiochemische Prozesse. Eine erhöhte
Komplexität des Modellsystems unter Anwendung physiologischer bzw. pathophysiologischen
Sauerstoffbedingungen und mikrofluidischer Systeme ermöglicht die Annäherung des in vitro-Systems
an die in vivo Situation und wird nachhaltig helfen die Versuchstieranzahl zu reduzieren. Die
Komplexität des Infektionsmodells wird durch physiologisch relevante Sauerstoffbedingungen (definierte
gewebsspezifische hypoxische Bedingungen) und durch 3D-Co-Kultivierung von humanen
oder tierischen pulmonalen Epithelzellen und Neutrophilen Granulozyten erheblich erhöht. Zusätzlich
soll der Einsatz von Primärzellen sowie induzierten pluripotenten Stammzellen eine langfristige
Optimierung liefern.

Drittmittelprojekt: Bundesministerium für Bildung und Forschung, 625.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie
Institut für Tierhygiene Tierschutz und Nutztierethologie
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses

Projektdetails:
Solange Tierversuche nicht vollständig ersetzt werden können, wird sich die Frage stellen, an welchen Tieren geforscht werden soll. In diesem Projekt will eine interdisziplinäre Arbeitsgruppe der ELSA-relevanten Frage nachgehen, nach welchen Kriterien die Auswahl von Versuchstiermodellen erfolgt oder erfolgen sollte. Ziel des Vorhabens ist es, die vielfältigen Gründe für die Auswahl bestimmter Versuchstiere zu ermitteln; der Prozess ist im wahrsten Sinne des Wortes interdisziplinär und setzt die unterschiedlichen Rationalitäten in einen fundierten Zusammenhang. Die Fragestellung fasst mehrere offene und wichtige Fragen zum Umgang mit Tieren zusammen. In jeder der beteiligten Disziplinen, zwischen ihnen und schließlich in ihrem Verbund ist zu prüfen, ob es möglich ist, einen kohärenten Kriterienkatalog zu erstellen, der auch Klarheit für die tierexperimentelle Praxis schafft, sowohl für den Forschungsalltag als auch an der Schnittstelle zu Gesetzgebung und Vollzug. Dies ist wichtig vor dem Hintergrund sich rasch ändernder gesellschaftlicher Werturteile über Tiere, die auch hier zu permanenten Spannungen führen. In diesem Projekt wollen wir die ELSA-relevante Frage nach den Kriterien für die Auswahl von Versuchstiermodellen untersuchen. Dabei verfolgen wir einen interdisziplinären Ansatz, der durch folgende Kooperationspartner repräsentiert wird: Seine Mitglieder sind: Prof. Dr. Peter Kunzmann (Ethik), Prof. Dr. Bernhard Hiebl (Versuchstierkunde), Prof. Dr. Maren von Köckritz-Blickwede (Infektionsforschung) (alle TiHo Hannover) und der Rechtswissenschaftler Prof. Dr. Dr. Tade Spranger (Universität Bonn).

Kooperationspartner:

Tade Spranger, Rechts- und Staatswissenschaftliche Fakultät, Bonn

Drittmittelprojekt: Gefördert durch die Bundesanstalt für Landwirtschaft und Ernährung Bonn/BMEL, 369.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Lebensmittelqualität und -sicherheit
Institut für Tierernährung
Institut für Tierhygiene Tierschutz und Nutztierethologie
Wissenschaft für innovative und nachhaltige Geflügelhaltung

Projektdetails:
Der innovative Ansatz dieses Projektes zielt darauf ab, aus der Produktionskette isolierte Phagen als nachhaltige prophylaktische Maßnahme in der Geflügelproduktion zu etablieren.
Es sollen im Rahmen eines Zweistufenkonzepts maßgeschneiderte Phagenprodukte entwickelt werden.

Kooperationspartner:

Tierärztliche Gemeinschaftspraxis WEK, Miavit GmbH

Drittmittelprojekt: cofinanziert durch die Europäische Kommission, 107.187 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Lebensmittelqualität und -sicherheit

Projektdetails:
Dieses Projekt zielt darauf ab, eine entscheidende Lücke in der Bewertung von Neurotoxizität zu schließen, indem es eine neuartige in vitro Methodik entwickelt, die gezielt auf die Myelintoxizität abzielt - einen entscheidenden Faktor, der periphere sensorische und motorische Funktionen beeinflusst. Aufbauend auf etablierten Wirkmechanismen (MoA) in der Neurotoxizität werden humane induzierte pluripotente Stammzellen zur Differenzierung in reife Motor- und sensorische Neuronen sowie Schwann-Zellen verwendet. Die neu zu entwickelnde Methode hebt sich von bestehenden In vitro-Methoden ab, indem sie sich auf die Myelintoxizität konzentriert, die bisher nicht in bestehenden In vitro-Ansätze integriert ist und somit zur Bewertung der Neurotoxizität herangezogen werden kann.
Im Bewusstsein der regulatorischen Notwendigkeit für schnellere und praxisrelevantere Bewertungen der Neurotoxizität strebt das Projekt an, eine effektive Methode zur Beurteilung der Myelintoxizität bereitzustellen. Die Methodik umfasst die Ko-Kultivierung von sensorischen oder motorischen Neuronen mit Schwann-Zellen in sowohl 3D-Sphären als auch 2D-Konfigurationen. Der Plan beinhaltet die Charakterisierung von Zelltypen und die Untersuchung der Myelinbildung mittels immunzytochemischer Färbungen und RT-qPCR nach 4-8 Wochen in der Kultur. Ein entscheidender Aspekt der Studie ist die Erkundung optimaler Bedingungen für Hochdurchsatztests.
Meilensteine umfassen die Expression von Neuronen- und Schwann-Zellmarkern, die Bestimmung der optimalen 2D- oder 3D-Konfiguration für automatisierte Hochdurchsatz-Myelinquantifizierung und die wissenschaftliche Validierung der Testmethode. Das ultimative Ziel besteht darin, ein robustes Instrument zur Beurteilung der Myelintoxizität bereitzustellen, unter Verwendung eines Trainingssatzes von Testsubstanzen.
Abschließend führt dieses Projekt einen innovativen Ansatz ein, um die Lücke in der Myelintoxizitätstestung innerhalb der In vitro-Bewertung der Neurotoxizität zu schließen. Durch die Nutzung von humanen induzierten pluripotenten Stammzellen und fortgeschrittenen Ko-Kultivierungstechniken strebt die Studie an, einen bedeutenden Beitrag zur Entwicklung einer umfassenderen und effektiveren Bewertung der Neurotoxizität für regulatorische Zwecke zu leisten.

Resultate:

https://www.eu-parc.eu/

Drittmittelprojekt: Drittmittelprojekt, gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)., 269.600 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Lebensmittelqualität und -sicherheit

Projektdetails:
Bacillus cereus ist ein häufig vorkommendes Bodenbakterium und verantwortlich für zwei Arten von gastrointestinalen Erkrankungen, die durch Lebensmittel übertragen werden. Die emetische Variante führt zu Lebensmittelvergiftungen und äußert sich in Übelkeit und Erbrechen, während Infektionen mit enteropathogenen Stämmen Durchfall und Bauchschmerzen verursachen. Diese Krankheitsbilder werden durch verschiedene Toxine hervorgerufen, darunter das zyklische Dodecadepsipeptid Cereulid sowie die proteinbasierten Enterotoxine Hämolysin BL (Hbl), nicht-hämolytisches Enterotoxin (Nhe) und Zytotoxin K (CytK).
In einem Vorläuferprojekt wurde das Wirkungsprinzip des porenbildenden Dreikomponenten-Toxins Hbl im Detail untersucht. Komplexbildung der drei Protein-Komponenten in Lösung, die Bindungsreihenfolge an die Zielzellen, das optimale Konzentrationsverhältnis für schnellstmögliche Porenbildung und maximale Zytotoxizität, sowie die Wirkung einer vierten Protein-Komponente wurden ermittelt. Während der Fokus der Vorarbeiten auf dem Toxin selbst lag, werden in diesem Projekt die Auswirkungen der Porenbildung auf den Wirt untersucht.
Dieses Vorhaben liefert Antworten auf die zelluläre Reaktion des primären Ziels der B. cereus Enterotoxine, nämlich humane Zellen des Magen-Darm-Trakts. Es werden zunächst relevante Toxinkonzentrationen und Expositionszeiten für das Überleben der Darmzellen oder das Einsetzen von Apoptose ermittelt. Außerdem wird das Einsetzen möglicher Reparaturmechanismen innerhalb der Zielzellen untersucht. Diese ersten Daten liefern bereits in ein Modell für den Beginn der durch enteropathogene B. cereus hervorgerufenen Durchfallerkrankung. Im Anschluss an diese Untersuchungen wird die Interaktion von B. cereus und seinen Enterotoxinen mit komplexeren Strukturen, nämlich humanen intestinalen Organoiden, erforscht. Der Einsatz von Organoid-Kultursystemen ermöglicht elaboriertere Studien zu Wechselwirkungen zwischen Wirt und Mikroorganismus. Es werden verschiedene Aspekte untersucht, darunter Genexpression, Ionen-Transport und die Aktivierung von Signalwegen innerhalb der Zielzellen und -strukturen.
Erwartet werden wichtige neue Erkenntnisse über die physiologischen Prozesse, die zu Enterotoxin-induzierten Durchfallerkrankungen führen.