Forschung

Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses

Projektdetails:
Neonatal sepsis is a major risk factor for childhood mortality. The high susceptibility for septic diseases has been linked to immaturity of neonatal innate immunity. This concept primarily refers to experimental studies that found impaired inflammatory responses of neonatal innate immune cells to microbial challenges. However, one hallmark of sepsis in newborns is an extremely rapid course with a hyperinflammatory immune response. This inconsistency of experimental and clinical findings is currently unsolved indicating that the molecular mechanisms of immaturity and postnatal maturation are still unclear.
In this study we demonstrated that high levels of S100 alarmins at birth transiently induced hyporesponsiveness of phagocytes of healthy neonates compared to adult cells upon microbial challenges. The LPS response of human adult and neonatal Mo was inversely regulated resulting in differential expression of MyD88- and TRIF-dependent gene programs. Basal and LPS-induced transcription patterns in neonatal phagocytes were epigenetically regulated and adapted toward the adult phenotype during the first year of life. S100-induced programming prevented overwhelming inflammation but preserved anti-microbial activities of phagocytes. The biological and clinical relevance of this mechanism was confirmed by significantly higher lethality of S100A9-/- mice in a neonatal sepsis model and the association of lower S100A8/A9-concentrations in human neonates with the risk of septic complications. Our findings indicate that postnatal innate immune reprogramming is a vulnerable phase highly relevant for the resistance or susceptibility of newborns to hyperinflammation and septic diseases.

Resultate:

In neonates S100A8/S100A9 alarmins prevent the expansion of a specific inflammatory monocyte population promoting septic shock.

Heinemann AS, Pirr S, Fehlhaber B, Mellinger L, Burgmann J, Busse M, Ginzel M, Friesenhagen J, von Köckritz-Blickwede M, Ulas T, von Kaisenberg CS, Roth J, Vogl T, Viemann D.

FASEB J. 2017 Mar;31(3):1153-1164. doi: 10.1096/fj.201601083R.

 

S100-alarmin-induced innate immune programming protects newborn infants from sepsis.

Ulas T, Pirr S, Fehlhaber B, Bickes MS, Loof TG, Vogl T, Mellinger L, Heinemann AS, Burgmann J, Schöning J, Schreek S, Pfeifer S, Reuner F, Völlger L, Stanulla M, von Köckritz-Blickwede M, Glander S, Barczyk-Kahlert K, von Kaisenberg CS, Friesenhagen J, Fischer-Riepe L, Zenker S, Schultze JL, Roth J, Viemann D.

Nat Immunol. 2017 Jun;18(6):622-632. doi: 10.1038/ni.3745. Epub 2017 May 1. Erratum in: Nat Immunol. 2017 Sep 19;18(10 ):1173.

Kooperationspartner:

Prof. Dr. Dorothee Viemann, Medizinische Hochschule Hannover

Drittmittelprojekt: Bundesanstalt für Landwirtschaft und Ernährung, 278.600 EUR

Kliniken/Institute:
Fachgebiet Fischkrankheiten Institut für Parasitologie

Projektdetails:
Die Aufzucht von Karpfen in Teichwirtschaften versorgt Verbraucher mit nachhaltig erzeugten hochwertigen Fischwaren aus lokaler Produktion. Außerdem sind Karpfenteichwirtschaften in einigen Regionen Deutschlands landschaftsbestimmende Elemente mit großer Bedeutung für Wasserhaushalt und Lebensräume für aquatische Tiere und Pflanzen. Sie bieten zudem qualifizierte Arbeitsplätze in weniger strukturierten ländlichen Gebieten. In verschiedenen Regionen Deutschlands wird die Karpfenzucht durch die Koi Herpesvirus-Infektion (KHV-I), verursacht durch eine Infektion der Karpfen mit dem Cypriniden Herpesvirus (CyHV)-3, das auch als Koi Herpesvirus (KHV) bekannt ist, erheblich belastet. Ausbrüche der KHV-I können durch Mortalitäten, Kosten für das Töten infizierter Fische, Desinfektion betroffener Teiche und fehlendes Einkommen aus der Karpfenzucht erhebliche ökonomische Verluste verursachen, die die ökonomische Basis betroffener Betriebe bis hin zur Betriebsaufgabe belasten. Gegenwärtig stehen für diese Erkrankung keine Maßnahmen zur Vorbeugung oder Therapie zur Verfügung. Es werden effektive Instrumente zur Überwachung und Eindämmung dieser Viruserkrankung benötigt. Die wesentlichen Schwachpunkte sind:
Vorhandene Diagnostik-Methoden beruhen auf dem Nachweis von Virus-DNA und nicht auf dem Nachweis von infektionsfähigen Viruspartikeln
Wirksame Impfstoffe zur Reduktion der Verluste und zur Verhinderung einer weiteren Verbreitung der Infektion fehlen.
Ziel der beantragten Studie: Um die Erkrankung in endemischen Gebieten einzudämmen und nicht infizierte Karpfenbestände vor der Infektion zu schützen ist eine Verbesserung der Diagnostik-methoden und eine Entwicklung von Präventivmaßnahmen notwendig. Deshalb wollen wir eine Verbesserung der Diagnostik von CyHV-3 mittels Zellkulturen erreichen sowie neue Impfstoffe (einschließlich neuer Adjuvantien) entwickeln, die dem Auftreten von Verlusten effektiv vorbeugen und die ermöglichen, geimpfte Populationen von Beständen mit latenter Infektion zu unterscheiden.

Kooperationspartner:

Fraunhofer Einrichtung für Marine Biotechnologie (EMB) Lübeck

Friedrich Alexander Universität Erlangen, Department Chemie- und Bioingenieurswesen - Bioverfahrendstechnik, Erlangen

Friedrich Loeffler Institut für Tiergesundheit, Greifswald-Insel Riems

Kliniken/Institute:
Klinik für Kleintiere
Institut für Pathologie

Projektdetails:
Mammary cancer is the third most common neoplasm in cats with a classification of 80-90 % as malignant highly-aggressive adenocarcinomas. As the median survival time varies from four months to three years depending on tumor size and clinical staging, early diagnosis and treatment gives best prognosis. Potential new molecular markers can provide further prognostic information helping to understand the molecular pathogenesis of the neoplastic change and enable early diagnosis. The prognostic potential of different human and feline mammary cancer-related genes (ER, PR, HER2/neu, EGFR, PI3K, pAkt, PTEN, CDH1, SnaiI, CLDN-2, COX-2, CK5/6, CK14, BRCA1, BRCA2, STAT3) has been investigated, but not the potential interaction of these targets with each other. Some further molecular markers were just analyzed in humans (HMGA2, FOXC1, STAT1), which might also be of importance for the feline disease. Characterization of those targets concerning characteristic expression patterns in correlation with histological grading, gene-regulation and identification of their potential interaction is essential for finding new molecular biomarkers. Besides the characterization of the gene expression pattern, the regulation of the expression and the interaction of potential molecular markers is still a novel field of intensive research in general. Herein, especially microRNAs have moved into the spotlight. Focusing on cats, only little is known about miRNA regulated pathways so far. Consequently further research on the identification of miRNAs playing a role in the regulation of genes being associated to feline mammary carcinomas is important as well to elucidate processes causing tumor development and progression. Aim of this study is to promote the molecular characterization of gene expression patterns and regulatory miRNAs within primary feline mammary carcinoma tissues and cell lines to identify reliable prognostic molecular markers.

Resultate:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30185896; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31969654

Kliniken/Institute:
Klinik für Kleintiere

Projektdetails:
In this project we are going to establish stable transfected cell lines with far-red and near-infrared fluorescent protein. Then fluorescent protein expression analysis will be carried out in vitro and in vivo for evaluation of tumor cell targeting by recombinant CPE in canine mammary cell line derived tumors. The outcome herein will be useful models for in vitro and in vivo monitoring tumor development and evaluation of functionalized CPE binders of canine mammary tumors. Using Relative quantitative one step PCR, the differentiations in claudin gene expression between stably transfected mammary tumor cell lines and non-transfected mammary tumor cell lines will be performed. Genomic screening will be carried out using next generation sequencing for identifying the possible mutation that could be happened as a result for transfection. Fluorescent protein expression analysis will be carried out in vitro and in vivo for evaluation of tumor cell targeting by recombinant CPE in canine mammary cell line derived tumor. In next steps we will transplant continuously different cell lines and cell number in SCDI mice in order to monitor tumor engraftment and development. Further, CPE binders will be applied in vivo to characterize their effect on tumor volume development. Then functionalized CPE binders will be applied in order to evaluate tumor ablation by photonic intervention.

Kooperationspartner:

Institut für Quantenoptik, Gottfried Wilhelm Leibniz University Hannover, Prof.Dr.Alexander Heisterkamp

Drittmittelprojekt: COST (Action FA1404: Improving current understanding and research for sustainable control of the poultry red mite Dermanyssus gallinae)

Kliniken/Institute:
Institut für Parasitologie Zentrum für Infektionsmedizin

Projektdetails:
Die EU-COST-Aktion hat zum Ziel, Bekämpfungs- bzw. Kontrollstrategien gegen die Rote Vogelmilbe zu verbessern und diese zu disseminieren. Hierfür sollen Erkenntnisse zur Milbenbiologie, Parasit-Wirt-Interaktion und neuen Bekämpfungsstrategien konsolidiert und Forschungsansätze koodiniert werden. Es soll ein "Goldstandard" zur Prophylaxe und Bekämpfung des Parasiten erarbeitet werden, der auf die einzelnen europäischen Länder und deren Produktionssysteme zugeschnitten ist.

Resultate:

Hubert, J., Erban, T., Kopecky, J., Sopko, B., Nesvorna, M., Lichovnikova, M., Schicht, S., Strube, C., Sparagano, O. (2017) Comparison of bacteriomes between red poultry mite populations (Dermanyssus gallinae): predominance of Bartonella-like bacteria. Microbial Ecology 74, 947-960

Drittmittelprojekt: Deutsche Forschungsgemeinschaft, 198.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Lebensmitteltoxikologie

Projektdetails:
In this project, we will mechanistically investigate the impact of polyphenols on the AA cascade. For this purpose we will employ liquid chromatography mass spectrometry (LC-MS) for the quantification of a comprehensive set of oxylipins of all branches of the AA cascade as targeted metabolomics approach. We will analyze the effect of polyphenols on the activity of cyclooxgenase, lipoxygenase, cytochrome P450 and epoxide hydrolase pathways of the AA cascade in different cell culture assays as well as in cell free approaches. Moreover, we will utilize the oxylipin pattern to monitor oxidative stress occurring during inflammation and its amelioration by food-born antioxidants. With these high-content screening tools, we will not only discover potentially active polyphenols, but also gain information on their mode of action, quantitative data on their potency and qualitative data on the breadth of their effects.

Drittmittelprojekt: Gesellschaft zur Förderung Kynologischer Forschung e.V., 24.000 EUR

Kliniken/Institute:
Klinik für Kleintiere

Projektdetails:
Ziel der Arbeit ist die Etablierung eines standardisierten, patientenangepassten, submaximalen Belastungstests, mit dem auch geringgradige Störungen des Herz-Kreislauf-Systems definiert werden können. Der Belastungstest wird zunächst an gesunden Beaglen etabliert. Es werden verschiedene Parameter gemessen, von denen angenommen wird, dass sie die Herz-Kreislauf-Situation angemessen wiedergeben. Im zweiten Schritt werden Herzpatienten, welche nach CHIEF B1/B2 (asymptomatische Herzerkrankung) eingeteilt sind, mit diesem Belastungstest untersucht. Dabei wird dessen Eignung, eine Leistungsinsuffizienz bei solchen Patienten früh zu charakterisieren, überprüft.

Resultate:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6002043/

Kliniken/Institute:
Klinik für Kleintiere

Projektdetails:
Ziel dieses Projektes ist eine Simulationsmethodik zu entwickeln, mit deren Hilfe neu entwickelte Hüftgelenksprothesen für den Hund auf ihre Eignung untersucht werden können.
Das Design für neue Hüftgelenkstotalendoprothesen (HTEP) wird häufig von humanmedizinischen Prothesen übernommen und lediglich in der Größe an den Hund angepasst. Die Belastung des Hüftgelenks des Hundes entspricht jedoch aus biomechanischer Sicht nicht der des Menschen, da die Gewichtsverteilung durch die vierbeinige Fortbewegung beim Hund anders ist. Dadurch sind die Anforderungen an das Design einer HTEP für den Hund andere, als die an eine HTEP für den Menschen. Die Lasteinleitung über die Prothese in den Knochen spielt eine wichtige Rolle bei Knochenumbauprozessen und kann durch das Design verändert werden. Kommt es zum sogenannten "stress-shielding" und damit verbundenen Knochenabbauprozessen, führt dies häufig zu Lockerungen und damit zu Revisionsoperationen. Im Rahmen der Implantatentwicklung in der Humanmedizin ist es heutzutage üblich mittels Computersimulationen wie Mehrkörpersimulationen (MKS) oder Finite-Element-Methode (FEM) die Eignung neue Implantate zu überprüfen, bevor die Prothesen in Patienten implantiert werden. Eine derartige Prüfstrategie gibt es für Implantate für den Hund nicht. Die Eignung der Prothesen wird im Tierversuch direkt am Patienten erprobt. Bei nicht geeigneten Prothesendesigns kann dieses mit Schmerzen und Schäden für den Patienten verbunden sein. In diesem Projekt sollen ein canines Mehrkörpersimulations- sowie ein Finite-Element-Modell entwickelt werden, mit deren Hilfe Schwachstellen bei der Entwicklung neuer Implantate entdeckt werden können bevor sie am Patienten erprobt werden. Dadurch können die Tierversuchszahlen reduziert werden und neue Implantate sicherer gemacht werden.

Kooperationspartner:

Institut für Umformtechnik und Umformmaschinen der Leibniz Universität Hannover; Prof. Dr. B.A. Behrens, Dr.-Ing. habil. A. Bouguecha, S. Betancur Escobar

Drittmittelprojekt: EU 7. FP

Kliniken/Institute:
Institut für Lebensmittelqualität und -sicherheit
Außenstelle für Epidemiologie (Bakum)

Projektdetails:
The EFFORT (Ecology from Farm to Fork Of microbial drug Resistance and Transmission) project will provide scientific evidence and high quality data that will inform decision makers, the scientific community and other stakeholders about the consequences of anti-microbial resistance (AMR) in the food chain, in relation to animal health and welfare, food safety and economic aspects. Specifically, EFFORT will strive to answer the following fundamental, but complex questions demanded by risk managers:

What is the impact of antimicrobial usage in food-producing animals on human exposure to AMR determinants?
What are the most important transmission routes and sources of human exposure to AMR determinants?
What is the impact on human health of transfer of AMR determinants between commensals and pathogenic microorganisms?
How can human exposure to AMR determinants through food-producing animals be reduced?
What is the most cost-effective way of monitoring antimicrobial resistance occurrence in food-producing animals and in the food chain?

The answers are expected to support political decisions and to prioritise risk management options along the food chain both on the short and long term horizon. In addition, the results can inspire and guide future research initiatives.

http://www.effort-against-amr.eu/

EFFORT is on LinkedIn (EFFORT: Ecology from Farm to Fork of microbial drug resistance and transmission) and on Twitter (@effortamr)

Kooperationspartner:

19 Partner aus 10 Mitgliedsstaaten

Drittmittelprojekt: FAZIT-Stiftung, 35.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie

Projektdetails:
Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic disease of the gastrointestinal (GI) tract characterized by the onset of inflammation and tissue damage. Ample evidences suggest that IBD pathogenesis results from a multifactorial process involving genetic, environmental as well as immunogenic factors. Ulcerative colitis (UC) is an IBD characterized by the chronic inflammation of the colon. Depending on the location and extent of inflammation, UC can be referred to as: 1) ulcerative proctitis, 2) proctosigmoiditis, and 3) universal colitis. Under the last condition, another process called backwash ileitis (BWI) can result from the influx of colonic content to the ileum through an inflamed ileoceacal valve, extending thus the colitis to the terminal ileum. Gut mucosa integrity and functions such as digestion/absorption, detoxification, non-immune defensive roles and cell-cell interactions require the activities of hydrolases of the small intestinal brush border membrane (BBM) as well the presence of important basolateral membrane proteins [1, 5-9]. Alterations in the expression and activity of BBM hydrolases i.e. intestinal alkaline phosphatase (IAP), disaccharidases and aminopeptidases N (APN) have been observed in different colitis-induced animal models. Interestingly, abnormalities of the small intestine such as compromised enzymes activities and decreased intestinal cell differentiation were also observed in freshly isolated ileum from UC patients. In addition to the BBM hydrolases basolateral membrane proteins that play key roles in maintaining the integrity of intestinal cells such as mucusal mucin, E-cadherins and connexin 43 (Cx43) among others are also reported to contribute to the pathogenesis of UC.
The general aim of this project is to decipher using in vitro and in vivo models, the role of calcium signaling in ER stress and how is this could lead to a dysfunction of the intestinal epithelial cells.

Kooperationspartner:

1. Prof. Dr. Anaclet Negezahayo, Institut für Biophysik der Leibniz-Universität Hannover;

2. Prof. Dr. Marwan El-Sabban, Medical Faculty, American University of Beirut