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2301 Ergebnisse.
Tracking und Untersuchung von Seehunden in der Tideelbe
Tracking and investigations of harbour seals in the tidal Elbe
Projektverantwortliche: Prof. Prof. h. c. Dr. Ursula Siebert ; Dr. Dominik Nachtsheim
Laufzeit: August 2019 bis Dezember 2022
Drittmittelprojekt: Bundesanstalt für Gewässerkunde (BfG); Projektleitung in der BfG: Dr. Thomas Taupp, Referat U4 Tierökologie, 230.122 EUR
Kliniken/Institute:
Institut für Terrestrische und Aquatische Wildtierforschung (Büsum)
Projektdetails:
Das Elbeästuar ist erheblichen anthropogenen Aktivitäten, wie beispielsweise der Seeschifffahrt, der Fischerei sowie Ausbau und Unterhaltungstätigkeiten ausgesetzt. Der Mündungstrichter bildet die Zufahrt für den Hamburger Hafen und bei Brunsbüttel befindet sich der Eingang zum Nord-Ostsee-Kanal - die Elbe vom Mündungstrichter bis Hamburg ist somit eine der am stärksten befahrenen Wasserstraßen Europas.
Trotz der starken anthropogenen Nutzung dringen auch marine Topprädatoren aus der Nordsee in die Elbe vor. Die Fischbestände der Elbe locken nicht nur Schweinswale bis in den Hamburger Hafen, sondern auch Seehunde nutzen die Elbe und sind bei Niedrigwasser auf den dann freiliegenden Wattflächen zu sehen. Unklar ist jedoch, wie intensiv Seehunde die Tideelbe nutzen, in welchen Gebieten sie fressen, wie standorttreu die Tiere sind und ob es einen regelmäßigen Austausch mit Tieren aus der Nordsee gibt.
Aus diesem Grund sollen an verschiedenen Liegeplätzen in der Tideelbe zwischen Hamburg und dem Mündungstrichter bis zu 10 Seehunde kurzzeitig gefangen, ihr Gesundheitszustand überprüft und mit speziellen Sendern ("SMRU GPS Phone Tags") ausgestattet werden. Da Robben den überwiegenden Teil ihres Lebens im Wasser verbringen, wo man sie nur schwer beobachten kann, stellt die Telemetrie (Aufnahme von Verhaltens- und Umweltdaten mittels elektronischen Geräten) eine sehr nützliche Methode dar, um Kenntnisse über das Verhalten, die Habitatnutzung sowie die Interaktionen zwischen den Tieren und ihrer Umwelt zu erlangen. Die angesprochenen Sender zeichnen die Bewegungen und das Tauchverhalten der Tiere detailliert auf und senden die Daten anschließend über das örtliche Mobilfunknetz, wodurch ein Live-Tracking der Robben ermöglicht wird. Die gewonnenen Daten werden einen Einblick in die Raumnutzung, die Ortstreue und Aktionsradien (Home Ranges) geben sowie eine Abschätzung zu möglichen Konflikten, z.B. mit dem Schiffsverkehr, ermöglichen.
Darüber hinaus sollen im Zuge der Wildfänge noch verschiedene Proben für weiterführende Analysen (z.B. Schwermetallbelastung, Belastung mit organisch-chemischen Substanzen, Nahrungsnetzanalysen etc.) genommen werden.
Resultate:

Abschlussbericht:

Tracking und Untersuchung von Seehunden in der Tideelbe

https://sync.academiccloud.de/index.php/s/l4KcvGJBNRprh4j

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Transportprozesse bei der Kryokonservierung von Gameten und Ovargewebe
Transport processes during cryopreservation of gametes and ovarian tissues
Projektverantwortliche: Prof. Dr. Harald Sieme; Dr. Ir. Harriette Oldenhof
Laufzeit: April 2019 bis März 2022
Drittmittelprojekt: DFG SI 1462/4-2, 210.000 EUR
Kliniken/Institute:
Reproduktionsmedizinische Einheit der Kliniken
Reproduktionsmedizinische Einheit der Kliniken
Projektdetails:
The central aim of the first phase of our project was to correlate subzero membrane phase and permeability properties of sperm with their ability to survive freezing and thawing. In addition, biomolecular stability of freeze-dried sperm and physical properties of glasses for dry preservation have been investigated. We discovered that ice formation triggers a membrane phase transition, which is dependent on the ice nucleation temperature, the cooling rate, and the type of cryoprotective agent that is used. Freezing-induced membrane phase changes were used to investigate the cell membrane permeability to water allowing prediction of optimal cooling rates for cryopreservation. Furthermore, we discovered that membranes become permeable for molecules for which they are normally impermeable during freezing, while the cells survive freezing zu beladen. We found that simply exposing cells to freezing can thus be used to load cells with membrane impermeable lyoprotective agents, such as sucrose or trehalose, which preserves chromatin in freeze-dried sperm even under accelerated aging conditions. Whereas in the first phase of this project water and solute transport processes have been predominantly studied at the cellular and membrane level, in the next phase this will be extended to the tissue level and multiple component solutions. Membrane transport parameters of oocytes for water and cryoprotective agents will be determined from cell volume responses in a microfluidic device. Membrane permeabilization during loading cells with cryoprotective agents will be investigated by studying uptake of membrane-impermeable molecules. It is planned to investigate if sodium ions also pass membranes during freezing and if freezing in reduced sodium increases cryosurvival. Diffusion of protective molecules in ovarian tissues and concomitant dehydration will be investigated to develop a mass transport model, which will allow to correlate distribution of protectants with cryosuriviva. Storage stability of cryopreserved specimens will be investigated by studying molecular mobility and membrane transport processes near the glass transition temperature with the aim to develop formulations allowing cryogenic storage at higher temperatures.
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Entwicklung und Charakterisierung bioresorbierbarer FeMnAg-Werkstoffe für den SLM-Prozess
Development and characterisation of bio-absorbable FeMnAg alloys for SLM processing
Projektverantwortliche: Prof. Dr. Manfred Kietzmann; Dr. Jessica Meissner
Laufzeit: April 2019 bis Juli 2022
Drittmittelprojekt: DFG, 124.000 EUR
Kliniken/Institute:
Institut für Pharmakologie Toxikologie und Pharmazie
Projektdetails:
Ziel des Forschungsvorhabens ist die Entwicklung und Charakterisierung bioresorbierbarer FeMnAg-Werkstoffe und deren Qualifizierung für die additive Fertigung am Beispiel des selektiven Laserschmelzens (SLM). Der kooperative Ansatz berücksichtigt insbesondere die Entwicklung, Herstellung und Charakterisierung von mittels SLM additiv gefertigter Strukturen aus konventionell nicht mischbaren Legierungen mit teilweise stark unterschiedlichen Schmelzpunkten wie FeAg-Legierungen. Im Hinblick auf den Einsatz als resorbierbare Implantate in der Bio-medizintechnik sind neben der gesicherten Herstellbarkeit vor allem die Biokompatibilität und eine gegenüber konventionellen Eisenlegierungen signifikante Steigerung der Degradationsraten von besonderer Bedeutung. Neben den mikrostrukturellen Eigenschaften soll die Verteilung, einschließlich Größe, Struk-tur und Form, der Legierungspartner zur Steuerung der Degradationsraten angepasst werden, wozu eine Prozess-Struktur-Korrelation bis auf die nanoskopische Ebene Methoden erfolgen soll. Da die bei der Degradation des Implantates im Gewebe freigesetzten Partikel phagozytiert werden sollen, müssen diese aus einer noch zu entwickelnden modifizierten, bioverträglichen, nicht korrosionsbeständigen Edelmetalllegierung bestehen, deren Wechselwirkung mit den Legierungselementen des FeMn-Stahls (insbesondere Mangan) zu untersuchen ist. Die Untersuchungen sollen zunächst mit dem Fokus auf Silber als Edelmetallzusatz begonnen werden.
Kooperationspartner:

Prof. Dr. M. Schaper, Prof. Dr. G. Grundmeier (Universität Paderborn)

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Toleranzschwelle von Jakobs-Greiskraut (Senecio jacobaea) und Herbst-Zeitlose (Colchicum autumnale) im Aufwuchs: Perspektivwechsel und Risikoabschätzung
Tolerance threshold of ragwort (Senecio jacobaea) and autumn crocus (Colchicum autumnale) in grassland and hay: Change of perspective and risk assessment
Projektverantwortliche: PD Dr. S. Aboling; Prof. Dr. I. Vervuert; Msc. M.-L. Hass; TÄ C. Müller; TÄ L. Sroka
Laufzeit: Juni 2019 bis Mai 2022
Drittmittelprojekt: Deutsche Bundesstiftung Umwelt (DBU), 289.350 EUR
Kliniken/Institute:
Institut für Tierernährung
Projektdetails:
Artenreiche Grünlandflächen enthalten auch toxische Pflanzenarten wie Jakobs-Greiskraut (Senecio jacobaea) und Herbst-Zeitlose (Colchicum autumnale), wodurch solche Standorte als Mähwiese zur Futterproduktion auf Grund des Tiergesundheitsrisikos unbrauchbar werden.
Daher wird im ersten Teil des Projekts die Ursache für das Aufkommen dieser Giftpflanzen untersucht. Welche Rolle spielen Bodenparameter und Vegetation bei der heterogenen Verteilung der Pflanzenarten auf einer Wiese und gibt es Unterschiede im Toxingehalt innerhalb der Greiskraut- und Zeitlosen-Population?
Der zweite Teil des Projekts umfasst einen Tierversuch, bei dem die Aufnahme oder Selektion von Greiskraut und Zeitlose und zusätzlich Johanniskraut; Hypericum perforatum) im Heu bei einer ad libitum Fütterung von Pferden untersucht wird. Um gesundheitliche Risiken auszuschließen, führt eine mögliche Aufnahme zum Ausschluss des Tieres aus dem Versuch, weshalb das Fressverhalten genau beobachtet und zusätzlich mit Kameraaufnahmen überwacht wird.
Kooperationspartner:

Gesellschaft für Naturschutz und Auenentwicklung e.V. (GNA),

Veterinärmedizinische Fakultät Universität Leipzig

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Endkonturnahe Beschichtung additiv gefertigter Komponenten mit biokompatiblen Eigenschaften.
Coating of additively manufactured components with biocompatible properties.
Projektverantwortliche: Dr. Jessica Meissner
Laufzeit: April 2019 bis Juli 2022
Drittmittelprojekt: DFG, 261.200 EUR
Kliniken/Institute:
Institut für Pharmakologie Toxikologie und Pharmazie
Projektdetails:
Die Oberflächeneigenschaften von additiv gefertigten, biomedizintechnischen Bauteilen mit unterschiedlichen Beschichtungen sollen untersucht werden. Es werden Prüfmuster mittels Laserstrahlschmelzen (SLM) aus Titanlegierungen hergestellt. Um die Biokompatibilität zu erhöhen, werden diese mit einem multilagigen bzw. gradierten Schichtsystem aus Ti(Zr,Hf)CN beschichtet. Die Auswahl des Schichtsystems erfolgt in Hinblick auf die Herstellung von individuell angepassten Implantaten mittels SLM und die Funktionalisierung mittels PVD-Beschichtung. Nach Abscheidung der verschiedenen Beschichtungen wird deren Einfluss auf die Korrosionsbeständigkeit, Biokompatibilität und Ermüdungsfestigkeit charakterisiert.
Kooperationspartner:

Prof. Dr. M. Schaper (Universität Paderborn)

Prof. Dr. W. Tillmann (Technische Universität Dortmund)

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StiproZoo - Erarbeitung von Arbeitshilfen zur Konzeption von Stichprobenuntersuchungen zur Bewertung von potentiell mit Zoonoseerregern behafteten Lebensmitteln
Development of a working framework for the design of sampling plans for the evaluation of potentially food contaminated with zoonotic agents
Projektverantwortliche: C. Förster; Prof. Dr. Lothar Kreienbrock
Laufzeit: April 2019 bis Dezember 2022
Drittmittelprojekt: Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), 232.098 EUR
Kliniken/Institute:
Institut für Biometrie Epidemiologie und Informationsverarbeitung
Projektdetails:
Es ist immer wieder erforderlich, zu spezifischen Fragestellungen des Lebensmittelrechts repräsentative Stichproben zu erheben, die innerhalb einer Lebensmittelcharge untersucht werden müssen, um eine bestimmte Aussage zum Vorkommen von potentiell pathogenen Erregern mit hinreichender Wahrscheinlichkeit treffen zu können. Dabei handelt es sich oftmals um komplexe Zusammenhänge, etwa wenn nicht von einer homogenen Verteilung des Merkmals innerhalb der Grundgesamtheit ausgegangen werden kann. Gleichzeitig sind diese Entscheidungen u. U. mit weitreichenden juristischen Konsequenzen verbunden und müssen zudem unmittelbar erfolgen. Dieses Problem der geeigneten Stichprobenerhebungen stellt sich sowohl bezogen auf
lebensmittelbedingte Krankheitsausbrüche durch zoonotische Erreger als auch in Fällen, in denen zu entscheiden ist, ob eine Charge eines Lebensmittels oder ein Prozess der Lebensmittelherstellung hinsichtlich der Belastung mit zoonotischen Erregern als sicher gilt oder nicht.
Um aus wissenschaftlicher Sicht eine sachgerechte Entscheidung für die Konzeption einer Stichprobenuntersuchung zu treffen, sind die Eigenschaften des Erregers, das jeweilige Lebensmittel und dessen Produktionsschritte (Technologie), das anzuwendende Laborverfahren, der Zeitpunkt und die Art des befürchteten Eintrags und epidemiologische (mathematische) Methoden zu berücksichtigen.
Hinzu kommt eine Bewertung, welche Aussagekraft eine durchgeführte Stichprobenuntersuchung haben kann bzw. welche Fehleinschätzungen weiterhin bestehen können.
Im Rahmen des Vorhabens werden anhand praktischer Anwendungsfälle eine Online-Werkzeug erstellt, dass diese Komponenten direkt aus Sicht der Veterinärbehörde bearbeitet.
Resultate:

Förster C, Nordhoff K, Fritzemeier J, Breuer J, Kreienbrock L. A Framework for Study Plan-ning in Food Safety Investigations. Berliner und Münchener Tierärztliche Wochenschrift. 2022;135:1-10 . doi: 10.2376/1439-0299-2022-9.

 

Förster C, Nordhoff K, Fritzemeier J, Kreienbrock L. Wie groß muss die Stichprobe sein? Rundschau für Fleischhygiene und Lebensmittelüberwachung - RFL. 2022;74(4):135-6

https://www.tiho-hannover.de/ibei/forschung/shiny-apps

Kooperationspartner:

Task Force Verbraucherschutz, LAVES

Veterinärdienst für Stadt und Landkreis Osnabrück

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Transportprozesse bei der Kryokonservierung von Gameten und Ovargewebe
Transport processes during cryopreservation of gametes and ovarian tissues
Projektverantwortliche: Prof. Dr. Ir. Willem F. Wolkers
Laufzeit: April 2019 bis März 2022
Drittmittelprojekt: DFG WO 1735/6-2, 210.000 EUR
Kliniken/Institute:
Reproduktionsmedizinische Einheit der Kliniken
Reproduktionsmedizinische Einheit der Kliniken
Projektdetails:
The central aim of the first phase of our project was to correlate subzero membrane phase and permeability properties of sperm with their ability to survive freezing and thawing. In addition, biomolecular stability of freeze-dried sperm and physical properties of glasses for dry preservation have been investigated. We discovered that ice formation triggers a membrane phase transition, which is dependent on the ice nucleation temperature, the cooling rate, and the type of cryoprotective agent that is used. Freezing-induced membrane phase changes were used to investigate the cell membrane permeability to water allowing prediction of optimal cooling rates for cryopreservation. Furthermore, we discovered that membranes become permeable for molecules for which they are normally impermeable during freezing, while the cells survive freezing zu beladen. We found that simply exposing cells to freezing can thus be used to load cells with membrane impermeable lyoprotective agents, such as sucrose or trehalose, which preserves chromatin in freeze-dried sperm even under accelerated aging conditions. Whereas in the first phase of this project water and solute transport processes have been predominantly studied at the cellular and membrane level, in the next phase this will be extended to the tissue level and multiple component solutions. Membrane transport parameters of oocytes for water and cryoprotective agents will be determined from cell volume responses in a microfluidic device. Membrane permeabilization during loading cells with cryoprotective agents will be investigated by studying uptake of membrane-impermeable molecules. It is planned to investigate if sodium ions also pass membranes during freezing and if freezing in reduced sodium increases cryosurvival. Diffusion of protective molecules in ovarian tissues and concomitant dehydration will be investigated to develop a mass transport model, which will allow to correlate distribution of protectants with cryosuriviva. Storage stability of cryopreserved specimens will be investigated by studying molecular mobility and membrane transport processes near the glass transition temperature with the aim to develop formulations allowing cryogenic storage at higher temperatures.
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Vergleichende Untersuchung von mit unterschiedlichen Impfstoffen gegen PCV2 und M. hyopneumoniae geimpften und nicht gegen PCV2-geimpften Tiergruppen in Bezug auf Tiergesundheit und Erregernachweise
Comparative study ofpigs vaccinated and not vaccinated against PCV2 and M. hyopneumoniae with different vaccines in terms of health and pathogen detection.
Projektverantwortliche: Isabel Hennig-Pauka
Laufzeit: April 2018 bis Dezember 2022
Kliniken/Institute:
Außenstelle für Epidemiologie (Bakum)
Projektdetails:
Atemwegserkrankungen, meist multifaktoriell bedingt, führen weltweit zu Problemen in Schweinepopulationen. Infektiöse Ursachen, wie das Porzine Circovirus Typ 2 (PCV2) und Mycoplasma hyopneumoniae (M. hyopneumoniae) können neben Management-, Haltungs- und Umweltfaktoren an der Krankheitsentstehung beteiligt sein. In einem konventionell wirtschaftenden, kombinierten Betrieb in Niedersachsen, auf dem die Ferkel nicht gegen PCV2 geimpft wurden, soll überprüft werden, inwiefern die Einführung einer Impfung gegen PCV2 einen Effekt auf die Tiergesundheit hat und wie die Wirkung des verwendeten Kombinationsimpfstoffes im Vergleich zu simultan verabreichten Monoimpfstoffen gegen PCV2 und M. hyopneumoniae zu bewerten ist.
In einem zweiphasigen Versuch werden 524 (Phase 1) bzw. 521 (Phase 2) klinisch gesunde Ferkel in der ersten Lebenswoche eingeschlossen. In der ersten Phase werden Leistungsparameter bei Tieren verglichen, die nur gegen M. hyopneumoniae (Gruppe A) bzw. gegen PCV2 und M. hyopneumoniae (Gruppe B) geimpft werden. In Phase 2 werden Impfungen gegen PCV2 und M. hyopneumoniae mit unterschiedlichen Impfstoffen verglichen (Gruppen C und D). Die erfassten Leistungsparameter umfassen die Verluste über die gesamte Lebensdauer der Tiere, die täglichen Zunahmen in der Säugephase, Aufzucht und Mast, sowie die stichprobenartig erfasste Erregerlast im Serum (PCV2) oder im Tracheobronchialsekret (M. hyopneumoniae). Zusätzlich wird eine Beurteilung der Schlachtlungen durchgeführt.
Details anzeigen
SFB900 Projekt C7: Interaktionen zwischen Wirtsfaktoren während früher Schritte des Zelleintritts des Hepatitis-C-Virus und ihre interindividuelle Modulation durch genetische und pharmakologische Störungen
SFB900 Project C7: Host factor interactions during early steps of hepatitis C virus cell entry and their inter-individual modulation by genetic and pharmacological perturbations
Projektverantwortliche: Prof. Dr. Gisa Gerold
Laufzeit: Juli 2018 bis Dezember 2022
Drittmittelprojekt: DFG Sonderforschungsbereich 900 "Mirkobielle Persistenz und seine Kontrolle", 215.000 EUR
Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie
Projektdetails:
Die ersten Schritte des Zelleintritts des Hepatitis-C-Virus (HCV) beinhalten ein komplexes Zusammenspiel zwischen dem ankommenden Virion und den von der Wirtszelle exprimierten Faktoren. Zu den wichtigsten Wirtsfaktoren in der frühen Phase des HCV-Zelleintritts gehören der Scavenger-Rezeptor Klasse B Mitglied 1 (SR-BI), der Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (LDLR) und CD81. Die Arbeiten des letzten Förderzeitraums haben gezeigt, wie genetische Variationen eines Wirtsfaktors, des HDL-Rezeptors (High-Density-Lipoprotein) SR-BI, die HCV-Infektion modulieren können, und gleichzeitig verdeutlicht, dass für ein vollständiges Verständnis der Mechanismen der frühen HCV-Zellinteraktionen eine umfassendere Betrachtung der beteiligten Wirtszellmoleküle erforderlich ist. Insbesondere haben andere und wir gezeigt, dass HCV-Wirtsfaktoren miteinander und mit Cholesterin interagieren und dass dies die Anfälligkeit entscheidend bestimmt. Darüber hinaus haben wir die CD81-bindenden Partner Calpain-5 (CAPN5) und Casitas B-lineage lymphoma proto-oncogene b (CBLB) als neue Modulatoren des HCV-Eintritts identifiziert. Das für die nächste Förderperiode vorgeschlagene Projekt hat das übergeordnete Ziel, besser zu charakterisieren, wie die an der frühen Phase des HCV-Eintritts beteiligten Wirtsfaktoren mit dem Virus und untereinander interagieren und wie diese Interaktionen durch genetische und pharmakologische Faktoren moduliert werden. Das Projekt besteht aus vier Teilen: (1) Wir werden kodierende SR-BI- und CD81-Varianten in einem LDLR/SR-BI-negativen bzw. CD81-negativen Kontext auf ihre Auswirkungen auf den HCV-Replikationszyklus und insbesondere die frühe Phase des Zelleintritts In-vitro untersuchen. (2) Wir werden untersuchen, wie ausgewählte CD81-Varianten die Interaktion zwischen CD81 und SR-BI beeinflussen und inwieweit dies die Phänotypen des Zelleintritts mechanistisch erklärt. Hier werden wir mit Projekt A6 (Pietschmann) zusammenarbeiten, das sich umgekehrt auf Variationen von SR-BI und den Cholesteringehalt der Membran konzentriert. (3) Wir werden untersuchen, wie Statine und andere lipidsenkende Medikamente, einschließlich der neuen und hochwirksamen monoklonalen Antikörper gegen Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin-Typ 9 (PCSK9), einem wichtigen Regulator der subzellulären Lokalisierung und Funktion der LDLR, die HCV-Infektion beeinflussen. Insbesondere werden wir uns mit den Auswirkungen auf das Expressionsniveau von SR-BI, LDLR und CD81 und auf den Membran- und Zellcholesteringehalt von Hepatozyten sowie mit den Auswirkungen der Statintherapie auf die Viruslast und die Leberentzündung bei Patienten mit chronischer Hepatitis C befassen. (4) Schließlich werden wir unsere Analyse auf die neu identifizierten CD81-Interaktionspartner CAPN5 und CBLB und ihre Rolle beim HCV-Zelleintritt und bei der Regulierung des Rezeptorkomplexes ausdehnen, beginnend mit der Erzeugung menschlicher Varianten, um zu untersuchen, ob sie sich auf CD81- und SR-BI-Interaktionen sowie auf die HCV-Infektion auswirken. Insgesamt verspricht diese Arbeit ein tieferes Verständnis der mechanistischen Rolle etablierter und neu entdeckter HCV-Eintrittsfaktoren während der frühen Phase des HCV-Zelleintritts, ihrer Modulation durch genetische Varianten des Wirts und nicht-genetische Wirtsfaktoren wie die Exposition gegenüber Lipidstoffwechsel-modulierenden Medikamenten und damit der interindividuellen Variabilität im Verlauf der chronischen Hepatitis C.
Resultate:

https://www.sfb900.de/en/

Kooperationspartner:

Prof. Dr. Thomas von Hahn, Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie und Institut für Molekularbiologie - Medizinische Hochschule Hannover

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Interaktionen zwischen Wirtsfaktoren während früher Schritte des Zelleintritts des Hepatitis-C-Virus und ihre interindividuelle Modulation durch genetische und pharmakologische Störungen
Host factor interactions during early steps of hepatitis C virus cell entry and their inter-individual modulation by genetic and pharmacological perturbations
Projektverantwortliche: Prof. Dr. Gisa Gerold
Laufzeit: Juli 2018 bis Juni 2022
Drittmittelprojekt: DFG, 215.000 EUR
Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie
Projektdetails:
Die ersten Schritte des Zelleintritts des Hepatitis-C-Virus (HCV) beinhalten ein komplexes Zusammenspiel zwischen dem ankommenden Virion und den von der Wirtszelle exprimierten Faktoren. Zu den wichtigsten Wirtsfaktoren in der frühen Phase des HCV-Zelleintritts gehören der Scavenger-Rezeptor Klasse B Mitglied 1 (SR-BI), der Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (LDLR) und CD81. Die Arbeiten des letzten Förderzeitraums haben gezeigt, wie genetische Variationen eines Wirtsfaktors, des HDL-Rezeptors (High-Density-Lipoprotein) SR-BI, die HCV-Infektion modulieren können, und gleichzeitig verdeutlicht, dass für ein vollständiges Verständnis der Mechanismen der frühen HCV-Zellinteraktionen eine umfassendere Betrachtung der beteiligten Wirtszellmoleküle erforderlich ist. Insbesondere haben andere und wir gezeigt, dass HCV-Wirtsfaktoren miteinander und mit Cholesterin interagieren und dass dies die Anfälligkeit entscheidend bestimmt. Darüber hinaus haben wir die CD81-bindenden Partner Calpain-5 (CAPN5) und Casitas B-lineage lymphoma proto-oncogene b (CBLB) als neue Modulatoren des HCV-Eintritts identifiziert. Das für die nächste Förderperiode vorgeschlagene Projekt hat das übergeordnete Ziel, besser zu charakterisieren, wie die an der frühen Phase des HCV-Eintritts beteiligten Wirtsfaktoren mit dem Virus und untereinander interagieren und wie diese Interaktionen durch genetische und pharmakologische Faktoren moduliert werden. Das Projekt besteht aus vier Teilen: (1) Wir werden kodierende SR-BI- und CD81-Varianten in einem LDLR/SR-BI-negativen bzw. CD81-negativen Kontext auf ihre Auswirkungen auf den HCV-Replikationszyklus und insbesondere die frühe Phase des Zelleintritts In-vitro untersuchen. (2) Wir werden untersuchen, wie ausgewählte CD81-Varianten die Interaktion zwischen CD81 und SR-BI beeinflussen und inwieweit dies die Phänotypen des Zelleintritts mechanistisch erklärt. Hier werden wir mit Projekt A6 (Pietschmann) zusammenarbeiten, das sich umgekehrt auf Variationen von SR-BI und den Cholesteringehalt der Membran konzentriert. (3) Wir werden untersuchen, wie Statine und andere lipidsenkende Medikamente, einschließlich der neuen und hochwirksamen monoklonalen Antikörper gegen Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin-Typ 9 (PCSK9), einem wichtigen Regulator der subzellulären Lokalisierung und Funktion der LDLR, die HCV-Infektion beeinflussen. Insbesondere werden wir uns mit den Auswirkungen auf das Expressionsniveau von SR-BI, LDLR und CD81 und auf den Membran- und Zellcholesteringehalt von Hepatozyten sowie mit den Auswirkungen der Statintherapie auf die Viruslast und die Leberentzündung bei Patienten mit chronischer Hepatitis C befassen. (4) Schließlich werden wir unsere Analyse auf die neu identifizierten CD81-Interaktionspartner CAPN5 und CBLB und ihre Rolle beim HCV-Zelleintritt und bei der Regulierung des Rezeptorkomplexes ausdehnen, beginnend mit der Erzeugung menschlicher Varianten, um zu untersuchen, ob sie sich auf CD81- und SR-BI-Interaktionen sowie auf die HCV-Infektion auswirken. Insgesamt verspricht diese Arbeit ein tieferes Verständnis der mechanistischen Rolle etablierter und neu entdeckter HCV-Eintrittsfaktoren während der frühen Phase des HCV-Zelleintritts, ihrer Modulation durch genetische Varianten des Wirts und nicht-genetische Wirtsfaktoren wie die Exposition gegenüber Lipidstoffwechsel-modulierenden Medikamenten und damit der interindividuellen Variabilität im Verlauf der chronischen Hepatitis C.
Kooperationspartner:

Prof. Dr. Thomas von Hahn

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie und Institut für Molekularbiologie - Medizinische Hochschule Hannover

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