Research

Funding: DFG FOR 1103, 2.200.000 EUR

Project Details:
In einem Nagermodell für Hundestaupe wird Immunphänotyp und Funktion von Mikrogliazellen evaluiert. Ebenso werden diese Zellen in einem Modell für Epilepsie untersucht. Neue Therapieschemata werden getestet.

Results:

In einer sehr kurzen Zeitspanne nach erfolgtem Status epilepticus produzieren Mikrogliazellen ROS. Eine pharmakologische Intervention muss frühzeitig erfolgen.

Cooperation Partners:

Prof. Dr. Potschka, München

Funding: Deutsche Forschungsgemeinschaft, 600.000 EUR

Project Details:
Hirninsulte durch Schädel-Hirn-Traumata (z.B. nach Unfällen), Infektionen, Hirntumoren oder zerebrale Blutungen führen bei einem Teil betroffener Patienten nach einer Latenzzeit zu sekundären (symptomatischen) Epilepsien. Die der Entstehung von Epilepsien zugrunde liegenden Veränderungen werden unter dem Begriff Epileptogenese zusammengefasst und sind durch entzündliche, neurodegenerative sowie funktionelle neuronale Veränderungen charakterisiert. Da sich diese Veränderungen überwiegend erst langsam nach dem initialen Hirninsult entwickeln, gibt dies die Möglichkeit, pharmakologisch in die Prozesse der Epileptogenese einzugreifen, um die Entwicklung spontaner epileptischer Anfälle, neurodegenerativer Veränderungen und psychopathologischer sowie kognitiver Defekte zu verhindern oder zu reduzieren. Im vorliegenden Projekt sollen drei Strategien der antiepileptogenen Intervention verglichen werden: Neuroprotektion, Entzündungshemmung und Neuromodulation. In einer ersten Untersuchungsphase sollen hierfür etablierte Modelle der Temporallappenepilepsie an Ratte oder Maus verwendet werden, bei denen sich Epilepsie nach einem chemisch oder elektrisch induzierten Status epilepticus entwickelt. In einer weiteren Untersuchungsphase soll dann die wirksamste antiepileptogene Behandlungsstrategie an Hunden nach schweren Hirnverletzungen klinisch geprüft werden.

Results:

Hirninsulte durch Schädel-Hirn-Traumen (z.B. nach Unfällen), Infektionen, Hirntumoren oder zerebrale Blutungen führen bei einem Teil betroffener Patienten nach einer Latenzzeit zu sekundären (symptomatischen) Epilepsien. Die der Entstehung von Epilepsien zugrunde liegenden Veränderungen werden unter dem Begriff Epileptogenese zusammengefasst und sind durch entzündliche, neurodegenerative sowie funktionelle neuronale Veränderungen charakterisiert. Da sich diese Veränderungen überwiegend erst langsam nach dem initialen Hirninsult entwickeln, gibt dies die Möglichkeit, pharmakologisch in die Prozesse der Epileptogenese einzugreifen, um die Entwicklung spontaner epileptischer Anfälle, neurodegenerativer Veränderungen und psychopathologischer sowie kognitiver Defekte zu verhindern oder zu reduzieren. Im hier beschriebenen Projekt wurden drei Strategien der antiepileptogenen Intervention verglichen: Neuroprotektion, Entzündungshemmung und Neuromodulation. Hierfür wurden etablierte Modelle der Temporallappenepilepsie an Ratten und Mäusen verwendet, bei denen sich Epilepsie nach einem chemisch oder elektrisch induzierten Status epilepticus entwickelt. Mit keiner der genannten Strategien konnte die Entwicklung einer Epilepsie verhindert werden, jedoch kam es zu krankheitsmodifizierenden Effekten. So wirkten alle drei Strategien unterschiedlich stark neuroprotektiv, teilweise war die Schwere epileptischer Anfälle reduziert, und Verhaltens- oder Gedächtnisveränderungen, die mit Epilepsie assoziiert sind, wurden reduziert oder verhindert. In Vorbereitung der Translation in die Klinik wurden in Kooperation mit Teilprojekt 2 (Arbeitsgruppe Tipold/Stein) Untersuchungen zum Risiko der Epilepsientstehung nach Schädelhirntraumata Schädelhirntraumen beim Hund durchgeführt. Wir erwarten, dass die Erfahrungen dieses Projekts die Suche nach wirksamen Strategien der Epilepsieprävention fördern werden. Nach unseren Erfahrungen wird es nicht möglich sein, eine Epilepsie durch Verabreichung einer einzelnen Substanz nach einem Hirninsult zu verhindern, jedoch könnten rational gewählte Kombinationen von Substanzen mit unterschiedlichen Mechanismen erhebliche Vorteile bieten.

Cooperation Partners:

Prof. Christoph Fahlke (Institut für Neurophysiologie, MHH) Kooperation zur Bedeutung der durch Epileptogenese veränderten Funktion von GABA-Rezeptor-assoziierten Chlorid-Kanälen

Funding: Deutsche Forschungsgemeinschaft, 490.000 EUR

Project Details:
Kaum ein anderes Organsystem weist ein so limitiertes Regenerationspotential auf wie das Zentralnervensystem (ZNS), so dass neurodegenerative Erkrankungen zu bleibenden neurologischen Defiziten führen. Das therapeutische Potenzial herkömmlicher Therapien bei degenerativen Erkrankungen des ZNS ist sehr begrenzt. Zwei viel versprechende neue Therapieansätze sind die Zelltransplantation, bei der Nerven- oder Gliazellen bzw. ihre Vorläufer mit dem Ziel einer strukturellen und funktionellen Reorganisation Verwendung finden, sowie die fokale Pharmakotherapie, die insbesondere bei pharmakoresistenten Epilepsien den Vorteil bietet, die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen und zudem unerwünschte Nebenwirkungen zu minimieren. Im Rahmen des Teilprojekts sollen zwei Bereiche der Zelltransplantation im Mittelpunkt stehen: (a) die Transplantation kaniner olfaktorischer Hüllzellen bzw. Schwann-Zellen bei traumatischen Rückenmarkserkrankungen und (b) die Transplantation hemmender Neurone oder neuronaler Precursor bei Epilepsien. Für beide Bereiche sollen zunächst Rattenmodelle verwendet werden, um weitere Grundlagen für die klinische Anwendung dieses Therapieansatzes beim Hund zu schaffen. Dabei sollen sowohl die funktionelle Effizienz der Transplantation, das Verhalten der transplantierten Zellen im Wirtsorganismus (Überleben und Integration in bestehende Netzwerke), sowie der Einfluss auf das Wirtsgewebe und dessen Regeneration untersucht werden.
Hinsichtlich der fokalen Pharmakotherapie geht es um die Etablierung geeigneter Zielregionen und Methoden für die chronische intrazerebrale Substanzapplikation.

Results:

Backofen-Wehrhahn B., Gey L., Bröer S., Petersen B., Schiff M., Handreck A., Stanslowsky N., Scharrenbroich J., Weißing M., Staege S., Wegner F., Niemann H., Löscher W., Gernert M. (2018) Anticonvulsant effects after grafting of rat, porcine, and human mesencephalic neural progenitor cells into the rat subthalamic nucleus. Exp. Neurol. 310:70-83

 

Gey L., Gernert M.*, Löscher W.* (2016) Continuous bilateral infusion of vigabatrin into the subthalamic nucleus: effects on seizure threshold and GABA metabolism in two rat models. Neurobiol. Dis. 91:194-208. [doi: 10.1016/j.nbd.2016.03.01] *These authors contributed equally as corresponding authors.

 

Handreck A., Backofen-Wehrhahn B., Bröer S., Löscher W., Gernert M.* (2014) Anticonvulsant effects by bilateral and unilateral transplantation of GABA-producing cells into the subthalamic nucleus in an acute seizure model. Cell Transplant. 23:111-132. [http://dx.doi.org/10.3727/096368912X658944]

 

Bröer S., Backofen-Wehrhahn B., Bankstahl M., Gey L., Gernert M.*, Löscher W.* (2012) Vigabatrin for focal drug delivery in epilepsy: bilateral microinfusion into the subthalamic nucleus is more effective than intranigral or systemic administration in a rat seizure model. Neurobiol. Dis. 46:362-376. [http://dx.doi.org/10.1016/j.nbd.2012.01.017] *These authors contributed equally as corresponding authors.

https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2018.09.004

Cooperation Partners:

Mitantragstellerin:

Priv.-Doz. Dr. Christine Radtke (Klinik für Plastische, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, MHH)

Kooperationspartner:

Prof. Dr. Jeffery Kocsis (Yale University School of Medicine, Dept. of Neurology, New Haven, CT, USA)

Prof. Dr. Heiner Niemann (Inst. für Nutztiergenetik, Friedrich-Loeffler-Institut, Mariensee)

Priv.-Doz. Dr. Florian Wegner (Klinik für Neurologie, MHH, Hannover)

Dr. William Freed (Cellular Neurobiology Research Branch, NIDA IRP, NIH Baltimore, MD, USA)

Dr. Kerry W. Thompson (Occidental College and Dept. of Neurology, UCLA, CA, USA)

Prof. Dr. Ashok K. Shetty (Inst. for Regenerative Medicine, Texas A&M Health Science Center, Temple, TX, USA)

Funding: Deutsche Forschungsgemeinschaft; Emmy Noether-Nachwuchsgruppe, Sachbeihilfe SCHW 1408/1-1

Project Details:
Das zur Familie der Coronaviren gehörende Virus der übertragbaren Gastroenteritis der Schweine (TGEV) verursacht Darminfektionen, die bei Saugferkeln ohne Immunschutz in der Regel tödlich verlaufen. Ein wichtiger Pathogenitätsfaktor ist das virale Oberflächenglykoprotein S. Unsere bisherigen Untersuchungen haben ergeben, dass das S-Protein ein tyrosinbasiertes Rückhaltesignal enthält. Um die Bedeutung dieses Signals für die Virusbildung und -reifung zu verstehen, werden wir den zellulären Interaktionspartner, der mit diesem Signal wechselwirkt, identifizieren und die Wechselwirkung analysieren. Da während des Zusammenbaus der Viruspartikel im Rahmen einer Infektion auch andere virale Proteine eine wichtige Rolle spielen, sollen die Untersuchungen nicht nur mit dem isolierten S-Protein, sondern auch im Viruskontext erfolgen. Die Bedeutung zellulärer Komponenten für die Virusreifung wurde in der Coronavirusforschung bisher nicht untersucht. Somit können wichtige Erkenntnisse gewonnen werden, inwieweit Wirtszellfaktoren die Bildung neuer Viruspartikel bedingen oder beeinflussen. Da die Ergebnisse solcher Untersuchungen in Zellkultursystemen nicht in allen Aspekten die tatsächlichen Verhältnisse in den Zielzellen des Wirts widerspiegeln, soll ein System entwickelt werden, in dem die Virusinfektion am isolierten lebensfähigen Darmepithel verfolgt werden kann. Es ist zu erwarten, dass die aus dieser Studie gewonnen Ergebnisse einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Coronavirusinfektion liefern. Zusätzlich kann die Identifizierung wichtiger zellulärer Faktoren der Virusreifung Ansatzpunkte für eine antivirale Therapie liefern.

Cooperation Partners:

Prof. Dr. Luis Enjuanes, CNB, Campus Universidad Autonoma, Cantoblanco, Madrid, Spanien

Project Details:
Ziel des Projektes ist die Charakterisierung der jahreszeitlichen Anpassung der intestinalen Glucoseabsorption an unterschiedliches Futter.

Results:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4525327/

Cooperation Partners:

Prof. Dr. W. Arnold, Forschungsinstitut für Wildtierkunde und Ökologie, Veterinärmediznische Universität Wien

Funding: external, different private donors, NSF

Project Details:
Kin selection has been theorized to have been a driving force in the evolution of primate sociality. It is the preferential treatment of genetic relatives and requires that actors be able to distinguish kin from nonkin. This project is the first test of kin recognition via vocalizations in a solitary foraging primate that is used to model ancestral primates, the grey mouse lemur. Thus, this study models how kin recognition in an ancestral social system could have enabled kin selection and facilitated the evolution of more complex social systems. This project is multidisciplinary, synthesizing genetic, spatial, and acoustic data to test for paternal and maternal kin recognition in a variety of call types. The results are significant for understanding the evolution of complex sociality in Primates and for improving our knowledge of the little known nocturnal lemurs.

Results:

Kessler, S.E.; Radespiel, U.; Nash, L.T.; Zimmermann, E. (2016): Modeling the origins of primate sociality: Social flexibility and kinship in mouse lemurs (Microcebus spp.). In: The Dwarf and Mouse Lemurs of Madagascar: Biology, Behavior and Conservation Biogeography of the Cheirogaleidae (S.M. Lehman, U. Radespiel, E. Zimmermann, eds.). Cambridge University Press, Cambridge U.K.

 

Kessler, S.E.; Radespiel, U.; Hasiniaina, A.I.F.; Leliveld, L.M.C.; Nash, L.T.; Zimmermann E. (2014): Modeling the origins of mammalian sociality: moderate evidence for matrilineal signatures in mouse lemur vocalizations. Frontiers of Zoology, 11, 14.

 

Kessler, S.E.; Scheumann, M.; Nash, L.T.; Zimmermann, E. (2012): Paternal kin recognition in the high frequency/ultrasonic range in a solitary foraging mammal. BMC Ecology, 12:26.

http://www.biomedcentral.com/1472-6785/12/26

Cooperation Partners:

Sharon Kessler, PhD, McGill University, Canada

Prof. Dr. Leanne T. Nash, Arizona State University, USA

Prof. Dr. B. Randrianambinina, University of Mahajanga, Madagascar

Prof. Dr. S. Rasoloharijaona, University of Mahajanga, Madagascar

Project Details:
Der hypsodonte (hochkronige) Zahntyp des Pferdes unterscheidet sich grundlegend vom brachyodonten (niedrigkronigen) Zahntyp der Fleischfresser (Hund, Katze) und des Menschen. Die Unterschiede beziehen sich - abgesehen von der Form - auf: Die alters-dynamischen Veränderungen und die Schichtung der einzelnen Substanzen.
Beim hypsodonten Backenzahn des Pferdes sind die Hartsubstanzschichten durch tiefe seitliche Einfaltungen gekennzeichnet (plissidenter Zahnkörper). Oberkieferbackenzähne des Pferdes besitzen darüber hinaus becherförmige Schmelzeinstülpungen, die von der Kaufläche ausgehend in die Tiefe des Zahnkörpers reichen (Infundibula). In Hinblick auf moderne Konzepte in der Pferdezahnheilkunde (Füllungen der Infundibula; Füllungen des Cavum dentis; Behandlung parodontaler Erkrankungen; Modellierung der Kaufläche mit motorgetriebenen Raspeln) und in Hinblick auf die Entwicklung geeigneter Instrumente und Füllmaterialien werden Kenntnisse über die Belastbarkeit und die Widerstandsfähigkeit des Pferdebackenzahns und seines Zahnhalteapparates (Parodontium) verlangt.
Im Rahmen dieses Projekts werden aus mikrocomputertomographischen Aufnahmen dreidimensionale Zahnmodelle erstellt, die als Grundlage für die Finite-Elemente-Analyse dienen. Dabei soll insbesondere untersucht werden, welche Areale des Zahns und seines Parodontiums durch Druck- bzw. durch Zugbelastungen während der physiologischen Kautätigkeit beansprucht werden. Außerdem soll die Veränderung der Widerstandsfähigkeit des Zahns bei hypozementären Infundibula und bei nekrotisierenden Erkrankungen der Zahnpulpa mit der Finite-Elemente-Analyse simuliert werden.

Results:

Schrock, P.; Lüpke, M.; Seifert, H.; Borchers, L.; Staszyk, C.:

Finite element analysis of equine incisor teeth. Part 1: Determination of the material parameters of the periodontal ligament. The Veterinary Journal 198, 3 (2013) 583-589

Schrock, P.; Lüpke, M.; Seifert, H.; Staszyk, C.:

Finite element analysis of equine incisor teeth. Part 2: Investigation of stresses and strain energy densities in the periodontal ligament and surrounding bone during tooth movement.

The Veterinary Journal 198, 3 (2013) 590-598

Cooperation Partners:

Prof. Dr. Carsten Staszyk (Universität Gießen)

Funding: Genome Sequencing Center, Washington University St. Louis, MO, USA

Project Details:
Transkripte frei lebender und parasitischer Entwicklungsstadien von Dictyocaulus viviparus werden charakterisiert. Schlüsselmoleküle des Stoffwechsels werden untersucht.

Results:

McNulty, S.N., Strube, C., Rosa, B.A., Martin, J.C., Tyagi, R., Choi Y.J., Wang, Q., Hallsworth Pepin, K., Zhang, X., Ozersky, P., Wilson, R.K., Sternberg, P.W., Gasser, R.B., Mitreva, M. (2016) Dictyocaulus viviparus genome, variome and transcriptome elucidate lungworm biology and support future intervention. Scientific Reports 6, 20316

 

Mangiola, S., Young, N.D., Sternberg, P.W., Strube, C., Korhonen, P.K., Hofmann, A., Mitreva, M., Scheerlinck, J.-P., Jex, A.R., Gasser, R.B. (2014) Analysis of the transcriptome of adult Dictyocaulus filaria and comparison with D. viviparus, with a focus on molecules involved in parasite-host interactions. International Journal for Parasitology 44, 251-261

Cooperation Partners:

Prof. R. Gasser, University of Melbourne

Dr. M. Mitreva, Genome Sequencing Center, Washington University

Funding: Industrie Forschungskredit Universität Zürich, 12.000 EUR

Project Details:
Um einen Kollaps der Lunge in Allgemeinanästhesie beim Pferd zu verhindern müssen sehr hohe Beatmungsdücke verwendet werden. Die Auswirkungen einer solchen Beatmung auf Lungenfunktion und Alveolarintegrität wurden bisher nicht untersucht. An Versuchspferden werden verschiedene Beatmungstrategien bezüglich der Entstehung eines Volutraumas mithilfe von BAL Zytologie, Histologie und molekulargenetischen Methoden untersucht.
Die unterschiedlichen Beamtungstrategien werden weiterhin bezüglich ihres Einflusses auf die globale Perfusion (Thermodilution, Lithiumdilution) und die Mikroperfusion (Skelettmuskulatur, Spanchnikusgebiet) mithilfe von Infrarotspektroskopie und Laserdoppler Technik untersucht.
Anhand von klinischen Anästhesien bei verschiedenen operativen Eingriffen wird der Einfluss der Lungenfunktion auf das Aufwachverhalten und Aufwachqualität bezüglich einer Risikoreduktion beurteilt.

Results:

K. Hopster, Ch. Hopster-Iversen, K. Rohn, S.B.R. Kästner (2015) Temporal and concentration effects of isoflurane anaesthesia on intestinal tissue oxygenation and perfusion in horses. Vet. J. 205 (1): 62-68.

 

Hopster K, Jacobson B, Hopster-Iversen C, Rohn K, Kästner SBR (2016) Histopathological changes and mRNA expression in lungs of horses after inhalation anaesthesia with different ventilation strategies. Res Vet Sci. 107: 8-15.

 

Hopster, K., A. Wogatzki, F. Geburek, A. K. Rötting, S.B.R. Kästner (2017)

Effects of positive end-expiratory pressure titration on intestinal oxygenation and perfusion in isoflurane anaesthetized horses. Equine Vet J. 49(2):250-256.

 

T. D. Ambrisko, K. Hopster, , J. Stahl, J. P. Schramel, S. B. R. Kästner, Y. Moens. (2017) Assessment of distribution of ventilation and regional lung compliances by electrical impedance tomography in anaesthetized horses undergoing alveolar recruitment manoeuvre Vet Anaesth Analg. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaa.2016.03.001 early online, Jan 12 2017

 

Cooperation Partners:

Prof. Dr. B. von Rechenberg, MRSU, Vetsuisse Fakultät, Universität Zürich

Prof Yves Moens, Veterinaranästhesie und perioperative Intensivmedizin Universität Wien

Funding: Genome Sequencing Center, Washington University St. Louis, MO, USA

Project Details:
Das gesamte Genom des bovinen Lungenwurms Dictyocaulus viviparus wird sequenziert und für zukünftige molekularbiologische Analysen in Datenbanken verfügbar gemacht

Results:

McNulty, S.N., Strube, C., Rosa, B.A., Martin, J.C., Tyagi, R., Choi Y.J., Wang, Q., Hallsworth Pepin, K., Zhang, X., Ozersky, P., Wilson, R.K., Sternberg, P.W., Gasser, R.B., Mitreva, M. (2016) Dictyocaulus viviparus genome, variome and transcriptome elucidate lungworm biology and support future intervention. Scientific Reports 6, 20316

Cooperation Partners:

Molecular Parasitology, University of Melbourne