Research

Project Details:
Neonatal sepsis is a major risk factor for childhood mortality. The high susceptibility for septic diseases has been linked to immaturity of neonatal innate immunity. This concept primarily refers to experimental studies that found impaired inflammatory responses of neonatal innate immune cells to microbial challenges. However, one hallmark of sepsis in newborns is an extremely rapid course with a hyperinflammatory immune response. This inconsistency of experimental and clinical findings is currently unsolved indicating that the molecular mechanisms of immaturity and postnatal maturation are still unclear.
In this study we demonstrated that high levels of S100 alarmins at birth transiently induced hyporesponsiveness of phagocytes of healthy neonates compared to adult cells upon microbial challenges. The LPS response of human adult and neonatal Mo was inversely regulated resulting in differential expression of MyD88- and TRIF-dependent gene programs. Basal and LPS-induced transcription patterns in neonatal phagocytes were epigenetically regulated and adapted toward the adult phenotype during the first year of life. S100-induced programming prevented overwhelming inflammation but preserved anti-microbial activities of phagocytes. The biological and clinical relevance of this mechanism was confirmed by significantly higher lethality of S100A9-/- mice in a neonatal sepsis model and the association of lower S100A8/A9-concentrations in human neonates with the risk of septic complications. Our findings indicate that postnatal innate immune reprogramming is a vulnerable phase highly relevant for the resistance or susceptibility of newborns to hyperinflammation and septic diseases.

Results:

In neonates S100A8/S100A9 alarmins prevent the expansion of a specific inflammatory monocyte population promoting septic shock.

Heinemann AS, Pirr S, Fehlhaber B, Mellinger L, Burgmann J, Busse M, Ginzel M, Friesenhagen J, von Köckritz-Blickwede M, Ulas T, von Kaisenberg CS, Roth J, Vogl T, Viemann D.

FASEB J. 2017 Mar;31(3):1153-1164. doi: 10.1096/fj.201601083R.

 

S100-alarmin-induced innate immune programming protects newborn infants from sepsis.

Ulas T, Pirr S, Fehlhaber B, Bickes MS, Loof TG, Vogl T, Mellinger L, Heinemann AS, Burgmann J, Schöning J, Schreek S, Pfeifer S, Reuner F, Völlger L, Stanulla M, von Köckritz-Blickwede M, Glander S, Barczyk-Kahlert K, von Kaisenberg CS, Friesenhagen J, Fischer-Riepe L, Zenker S, Schultze JL, Roth J, Viemann D.

Nat Immunol. 2017 Jun;18(6):622-632. doi: 10.1038/ni.3745. Epub 2017 May 1. Erratum in: Nat Immunol. 2017 Sep 19;18(10 ):1173.

Cooperation Partners:

Prof. Dr. Dorothee Viemann, Medizinische Hochschule Hannover

Funding: Bundesanstalt für Landwirtschaft und Ernährung, 278.600 EUR

Project Details:
Die Aufzucht von Karpfen in Teichwirtschaften versorgt Verbraucher mit nachhaltig erzeugten hochwertigen Fischwaren aus lokaler Produktion. Außerdem sind Karpfenteichwirtschaften in einigen Regionen Deutschlands landschaftsbestimmende Elemente mit großer Bedeutung für Wasserhaushalt und Lebensräume für aquatische Tiere und Pflanzen. Sie bieten zudem qualifizierte Arbeitsplätze in weniger strukturierten ländlichen Gebieten. In verschiedenen Regionen Deutschlands wird die Karpfenzucht durch die Koi Herpesvirus-Infektion (KHV-I), verursacht durch eine Infektion der Karpfen mit dem Cypriniden Herpesvirus (CyHV)-3, das auch als Koi Herpesvirus (KHV) bekannt ist, erheblich belastet. Ausbrüche der KHV-I können durch Mortalitäten, Kosten für das Töten infizierter Fische, Desinfektion betroffener Teiche und fehlendes Einkommen aus der Karpfenzucht erhebliche ökonomische Verluste verursachen, die die ökonomische Basis betroffener Betriebe bis hin zur Betriebsaufgabe belasten. Gegenwärtig stehen für diese Erkrankung keine Maßnahmen zur Vorbeugung oder Therapie zur Verfügung. Es werden effektive Instrumente zur Überwachung und Eindämmung dieser Viruserkrankung benötigt. Die wesentlichen Schwachpunkte sind:
Vorhandene Diagnostik-Methoden beruhen auf dem Nachweis von Virus-DNA und nicht auf dem Nachweis von infektionsfähigen Viruspartikeln
Wirksame Impfstoffe zur Reduktion der Verluste und zur Verhinderung einer weiteren Verbreitung der Infektion fehlen.
Ziel der beantragten Studie: Um die Erkrankung in endemischen Gebieten einzudämmen und nicht infizierte Karpfenbestände vor der Infektion zu schützen ist eine Verbesserung der Diagnostik-methoden und eine Entwicklung von Präventivmaßnahmen notwendig. Deshalb wollen wir eine Verbesserung der Diagnostik von CyHV-3 mittels Zellkulturen erreichen sowie neue Impfstoffe (einschließlich neuer Adjuvantien) entwickeln, die dem Auftreten von Verlusten effektiv vorbeugen und die ermöglichen, geimpfte Populationen von Beständen mit latenter Infektion zu unterscheiden.

Cooperation Partners:

Fraunhofer Einrichtung für Marine Biotechnologie (EMB) Lübeck

Friedrich Alexander Universität Erlangen, Department Chemie- und Bioingenieurswesen - Bioverfahrendstechnik, Erlangen

Friedrich Loeffler Institut für Tiergesundheit, Greifswald-Insel Riems

Project Details:
Erstellung von Referenzwerten für den Säure-Basen-Haushalt und die Blutgasanalyse bei gesunden Heimtierkaninchen. Es wurden 80 gesunde Kaninchen, die für Vorsorgeuntersuchungen, Kastrationen oder Impfungen vorgestellt wurden, beprobt.

Results:

Brezina T, Thöle M, Mischke R, Fehr M: Referenzwerte für die arterielle Blutgasanalyse beim Kaninchen am Rapid Lab 348EX. Kleintierprax 62: 703, 2017

Funding: DFG, 254.000 EUR

Project Details:
Co-Infektionen im Atemtrakt spielen in der modernen Nutztierhaltung, vor allem beim Schwein, eine dominierende Rolle. Die Bekämpfung von Co-Infektionen ist schwierig, da die Pathogenese wesentlich komplexer ist als die von Monoinfektionen. Die Problematik ist seit vielen Jahren bekannt, dennoch gibt es bisher nur wenige wissenschaftliche Erkenntnisse zu den grundlegenden molekularen Interaktionen zwischen Erregern und Wirt bei Co-Infektionen. Im Tiermodell ist dies nur sehr schwer zu analysieren. Umso wichtiger sind geeignete in vitro Co-Infektionsmodelle, die möglichst nahe an die in vivo Situation heranreichen. Im beantragten Projekt planen wir die Etablierung und den Einsatz solcher Modelle und nutzen dafür zwei sehr wichtige Erreger im porcinen Atemtrakt, Influenzaviren und Streptococcus suis. Beide Erreger spielen zudem auch als Verursacher von Zoonosen beim Menschen eine Rolle; insofern hat das Projekt auch eine humanmedizinische Komponente und trägt dem "One-Medicine"-Konzept Rechnung.
Ziel des Projekts ist die Aufklärung von Wechselwirkungen zwischen Streptokokken und Influenzaviren bei der Co-Infektion porciner Atemwegsepithelzellen. Es geht uns sowohl darum, wie sich eine primäre Infektion mit Influenzaviren auf die Empfänglichkeit des Epithels gegenüber einer Infektion mit S. suis auswirkt, als auch darum, wie eine primäre Infektion mit S. suis eine folgende Infektion mit Influenzaviren beeinflusst. Eine unserer Arbeitshypothesen dazu ist, dass eine Primärinfektion mit Influenzaviren zur Expression von Hämagglutinin auf der Epithelzelloberfläche führt und damit einen Rezeptor für die Adhärenz von S. suis zur Verfügung stellt. Umgekehrt könnte eine Primärinfektion mit S. suis zur Reduzierung der Cilienaktivität und damit zu einer erhöhten Empfänglichkeit der betreffenden Zellen gegenüber Influenzaviren führen. Für beide Hypothesen haben wir bereits Hinweise aus Vorarbeiten.
Die erwarteten Ergebnisse aus dem Projekt werden grundlegende Erkenntnisse darüber liefern, wie sich beide Erreger bei Co-Infektionen des porcinen Atemtrakts gegenseitig beeinflussen.

Results:

Derzeit ist ein Verlängerungsantrag in Begutachtung.

 

Bisherige Ergebnisse finden sich in folgenden Publikationen:

Meng F, Wu N-H, Seitz M, Herrler G, Valentin-Weigand P. Efficient suilysin-mediated invasion and apoptosis in porcine respiratory epithelial cells after streptococcal infection under air-liquid interface conditions. Sci Rep 2016 May 27; 6:26748. doi:10.1038/srep26748.

 

Tong J, Fu Y, Wu N-H, Rohde M, Meng F, Valentin-Weigand P*, Herrler G*. Sialic acid-dependent interaction of group B streptococci with influenza virus-infected cells reveals a novel adherence and invasion mechanism. Cell Microbiol. 2018; 20:e12818. https://doi.org/ 10.1111/cmi.12818.*equal contribution

 

Vötsch D, Willenborg M, Weldearegay YB, Valentin-Weigand P. Streptococcus suis - the "two faces" of a pathobiont in the porcine respiratory tract. Front Microbiol 2018 Mar 15;9:480. doi: 10.3389/fmicb.2018.00480. (review article)

 

Tong J, Fu Y, Meng F, Krüger N, Valentin-Weigand P*, Herrler G*. The sialic acid binding activity of human parainfluenza virus 3 and mumps virus glycoproteins enhances the adherence of group B streptococci to HEp-2 cells. Front Cell Infect Microbiol. 2018 Aug 17; 8:280. doi: 10.3389/fcimb.2018.00280. eCollection 2018.*equal contribution

 

Meng F, Tong J, Vötsch J, Willenborg M, Herrler G, Wu N, Valentin-Weigand P. Viral co-infection replaces effects of suilysin on adherence and invasion of Streptococcus suis into respiratory epithelial cells grown under air-liquid interface conditions Infect Immun. 2019 Jul 23;87(8). pii: e00350-19. doi: 10.1128/IAI.00350-19. Print 2019 Aug.

Funding: EU-Innovative Training Network (ITN) Call: H2020-MSCA-ITN-2014, 221.000 EUR

Project Details:
IMMUNOSHAPE aims at training a new generation of scientists that will be capable of combining state of the art synthesis and screening technology to develop new lead structures for highly selective glycan based multivalent immunotherapeutics for the treatment of cancer, autoimmune diseases and allergy.

Results:

Projektergebnisse wurden u.a. publiziert in:

 

1) Monteiro & Lepenies: Myeloid C-Type Lectin Receptors in Viral Recognition and Antiviral Immunity. Viruses 2017, 9(3), pii: E59.

 

2) Artigas, Monteiro, Hinou, Nishimura, Lepenies, Garcia-Martin: Glycopeptides as Targets for Dendritic Cells: Exploring MUC1 Glycopeptides Binding Profile toward Macrophage Galactose-Type Lectin (MGL) Orthologs. J. Med. Chem. 2017, 60(21), 9012-21.

 

3) Mayer, Moeller, Monteiro, Ellrott, Josenhans, Lepenies: C-Type Lectin Receptor (CLR)-Fc Fusion Proteins As Tools to Screen for Novel CLR/Bacteria Interactions: An Exemplary Study on Preselected Campylobacter jejuni Isolates. Front. Immunol. 2018, 9, 213.

 

4) Geissner et al.: Microbe-focused glycan array screening platform. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2019, 116(6), 1958-67.

 

5) Monteiro, Schön, Ebbecke, Goethe, Ruland, Baumgärtner, Becker, Lepenies: The CARD9-Associated C-Type Lectin, Mincle, Recognizes La Crosse Virus (LACV) but Plays a Limited Role in Early Antiviral Responses against LACV. Viruses 2019, 11(3), pii: E303.

http://immunoshape.eu/

Cooperation Partners:

Consortium members from France, Germany, Italy, Netherlands, Spain, UK

Project Details:
Genetische und immunhistologische Analyse des bovinen Trophoblasten. Systematische Untersuchung der fetomaternalen Kontaktfläche zum Zeitpunkt der Implantation.

Cooperation Partners:

Prof. Kazuhiko Imakawa, Universität Tokyo, Japan

Project Details:
Ziel des Forschungsvorhabens ist die Schaffung eines transplantierbaren Nervenimplantates, welches die Regeneration peripherer Nerven untersützt oder sogar beschleunigt. Mit dem "Tissue engineering", d.h. die Züchtung von Geweben, kann man dem Ziel der Herstellung eines Nervenäquivalentes näher kommen.
In dieser Sudie soll nach verbesserten Trägermaterialien für die herstellung von Nervenimplantaten geforscht werden. In früheren Untersuchungen zeigte sich, dass Spinnfäden der Gattung <em>Nephila clavipe</em> Eigenschaften besitzen, welche die Adhäsion und die Proliferation von Zellen förderten und sich somit hervorragend für das "Tissue engineering" von Nerven eigneten.
Gegenstand dieses Projektes ist nun, ein künstliches Nervenkonstrukt aus Spinnfäden im Großtiermodell Schaf auszutesten. Dazu wird unter Narkose ein ca. 6-8 cm langes Stück des Nervus tibialis durch ein Nervenkonstrukt ersetzt. In der Kontrollgruppe wird das entfernte Stück umgedreht wieder eingesetzt (Autolog). Im weiteren Verlauf werden das Allgemeinbefinden und die Sensibilität der Schafe geprüft. Am Ende des Versuches werden die transplantierten Nerven histologisch, immunhistologisch und fluoreszenzmikroskopisch bearbeitet und ausgewertet. Die Arbeiten erfolgen in Kooperation mit der Klinik für Plastische, Hand- und Wiederherstellungschirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover (Direktor: Prof. Dr. Vogt).

Results:

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0016990

Cooperation Partners:

Prof. Dr. P. Vogt (Projektleiter), C. Allmeling, Plastische- Hand- und Wiederherstellunschirurgie, Medizinische Hochschule Hannover

Project Details:
Chemotherapeutic intervention is routinely employed as therapeutic regimen with initial success. However, most canine lymphomas relapse within 12 month indicating that part of the initial lymphoma cells mass is characterized by chemotherapeutic resistance. The observed chemotherapeutic resistance is also described for human NHL and analyses characterizing the human neoplasia revealed specific associated single nucleotide exchanges. Blood samples from patients were collected for routine hematological and biochemical analyses and frozen. DNA will be extracted from each whole blood sample. Mutation screening will be done by conventional quantitative PCR and Next Generation Sequencing Panels using already collected DNA.

Funding: Deutsche Forschungsgemeinschaft, 349.232 EUR

Project Details:
Angesichts der Pharmakoresistenz von häufigen Hirnerkrankungen wie Epilepsie oder Depressionen gegenüber gängigen Therapieverfahren und der potentiellen Bedeutung von Efflux-Transportern wie P-Glycoprotein (Pgp) für Resistenzmechanismen sind die Entschlüsselung der Regulationsmechanismen von Pgp an der Blut-Hirn-Schranke (BHS) sowie die Suche nach innovativen Therapieeinsätzen, von grundlegender Bedeutung. Die bisherigen Untersuchungen zur Regulation von Pgp konzentrierten sich hauptsächlich auf transkriptionelle Anpassungen (Veränderungen der Aktivität der Transkriptionsfaktoren und der Pgp-Expression), post-transkriptionelle Modifikationen (Veränderungen des Pgp-Proteins und Regulation der Translation der Pgp-mRNA durch mikroRNAs), Pgp-Trafficking-Mechanismen von bereits exprimierten Pgp von intrazellulären Kompartimenten zur apikalen Membran, sowie Pgp-modulierende Signaltransduktion. Eine gänzlich neue Betrachtungsweise in der BHS-Forschung wird durch den im Rahmen von Voruntersuchungen neu entdeckten Zell-Zell-Pgp-Transfer bedingt. Vermutlich wird der Pgp-Transfer in den Hirnendothelzellen über direkten Zell-Zell-Kontakt und/oder über Exosomen vermittelt, in denen wir Pgp identifiziert haben. Dieser neue Prozess soll im beantragten Projekt vergleichend mit anderen Pgp-Regulationsmechanismen an der menschlichen BHS untersucht werden. In einem anschließenden Schritt sollen die wichtigsten pharmakologischen Befunde der In-vitro-Untersuchungen an einer neuen humanisierten Mauslinie mittels In-vivo-Imaging auf ihre Bedeutung für die In-vivo-Regulation der BHS untersucht werden. Wir erwarten von unseren Untersuchungen die Charaktersierung eines neuen Regulationsmechanismus von Pgp an der BHS und damit die Möglichkeit des pharmakologischen Eingriffs in Resistenzmechanismen von Hirnerkrankungen.

Cooperation Partners:

Diverse

Funding: Niedersächsisches Ministerium für Ernährung, Landwirtschaft und Verbraucherschutz, 79.700 EUR

Project Details:
Harbor seals are the most abundant native seal species in the Wadden Sea of Lower Saxony. The population of harbor seals was decimated by the 1988/89 and 2002 phocine distemper virus (PDV) epidemics. In 1988 almost 60% of harbor seals in the entire Wadden Sea area died, in 2002 approximately half of native animals were found dead. Harbor seals in the Wadden Sea were affected by influenza H10N7 infections for the first time in 2014. After each of these losses, however, the population was able to recover. Harbor seals are also susceptible to infectious diseases occurring more sporadically and can harbor pathogens communicable to humans.

The research is conducted by University of Veterinary Medicine Hannover, Foundation, jointly with Seal Station National Park House Norden-Norddeich, LAVES IFF Cuxhaven and LAVES LVI Hannoer, as well as the National Park Administration for the Wadden Sea in Lower Saxony, Wilhelmshaven. Funding is provided by the Ministry for Nutrition, Agriculture and Consumer Protection of Lower Saxony using hunting permit fees. Rescued harbor seals will be examined to determine health status, emphasizing acquisition of zoonosis and infectious agent data. Further, macro-debris found in these animals will be registered and indications of gray seal predation examined. Results will be incorporated in the development of a management program for hygiene and infectious diseases.

Results:

The project results of the examinations of dead harbor seals in Lower Saxony, which took place between 2015 and 2017, have shown that a representative number of animals can be submitted to autopsy and further investigations. The results represent an important contribution to the top predators of the Wadden Sea, the Trilateral Wadden Sea Agreement, OSPAR and the Marine Protection Framework Directive. Surveys should be continued urgently and the stranding chute network should be expanded.

For the dead animals, the health surveys of harbor seals were mainly based on the examinations of this year's (70) and last year's (8) animals. This is due to the high rates of disease and mortality in these age groups that exist in many seal populations. However, two perennial animals were also available for examination during this period, one of which was in good conservation status.

The majority of harbor seals shot and found dead were in poor nutritional condition, this may be due to infectious diseases in juveniles, weakness of the animal to live, or loss of the mother. The most common cause of death or disease in the animals found dead was parasitosis of the respiratory tract, followed by cachexia and bronchopneumonia.

Overall, there is no evidence of a recurrence of virus-related seal mortality in the seals examined to date. No macro-trash, e.g., plastic debris or fishnets, was detected in the gastrointestinal tract of any of the animals examined, and there was no evidence of injury from predators.

Comparing the examination results with those of harbor seals from Schleswig-Holstein, it becomes clear that the examination material there is also dominated by this year's and last year's animals. In the animals found around the time of birth, life weakness and cachexia were also a major cause of illness and death. In slightly older animals, bronchopneumonia and septicemia were also present. Frequently found microbial pathogens in Schleswig-Holstein were also streptococci and Escherichia coli/v. haemolytica. With Brucella and Erysipelothrix rhusiopathiae, potentially human-pathogenic germs were found in Lower Saxony as well as in Schleswig-Holstein, which always remind us to handle dead and living seals with care. There were no indications of epidemic virological disease in either Lower Saxony or Schleswig-Holstein during the years under investigation. However, the combined health examinations of dead and live harbor seals in Schleswig-Holstein have shown that certain parameters, such as antibodies and antigen detection for distemper and influenza, should also be aimed at in live animals in order to be able to ensure an evaluation of older harbor seals as well.

For the training of the mudflat hunting wardens a handout was developed, which will be distributed to them in the context of the training courses of the seal station Norddeich. The information from the project will also be included in future exhibitions at the seal station and the national park houses.

Cooperation Partners:

Seehundstation Nationalparkhaus Norden-Norddeich

LAVES IFF Cuxhaven und LAVES LVI Hannover

Nationalparkamt in Wilhelmshaven