Research

Funding: #

Project Details:
Histiozytäre Sarkome stellen maligne Tumoren dar, die mit einer schlechten Prognose einhergehen. Sie treten sehr selten beim Menschen, beim Hund jedoch deutlich häufiger auf, so dass der Hund ein interessantes, translationales Modell für histiozytäre Sarkome ist. Die mittlerweile von vielen Tumorarten bekannte erhebliche Ähnlichkeit der jeweiligen Erkrankung bei Mensch und Hund unterstreicht die Aussagekraft derartiger Modelle. Die Etablierung von Transplantationsmodellen verhilft darüber hinaus zu der Möglichkeit Untersuchungen durchzuführen, die von einem intakten Gesamtorganismus abhängen (z.B. Tumormikromilieu, angeborene Immunantwort) und daher nicht oder nur partiell in vitro nachgestellt werden können. Onkolytische Viren stellen einen interessanten Therapieansatz für Tumoren wie das histiozytäre Sarkom dar, für die bislang wenige, langfristig erfolgreiche Behandlungsschemata vorliegen.
Ziel dieses Projektes ist es ein Xenotransplantationsmodell für kanine histiozytäre Sarkomzellen (DH82-Zellen) bei immundefizienten Mäusen zu etablieren. Darüber hinaus soll der Einfluss einer Staupevirusinfektion auf die Entwicklung transplantierter Tumorzellen untersucht werden. Ein besonderes Augenmerk soll dabei neben der Analyse des Tumorwachstum bzw. der Tumorregression auf eine mögliche Entzündungszellinfiltration sowie auftretenden Zelltod (Apoptose / Nekrose) gelegt werden.

Funding: Deutsche Forschungsgemeinschaft (2008-2015, Forschergruppe 1103)

Project Details:
Bandscheibenvorfälle stellen eine der häufigsten Ursache für Rückenmarksverletzungen des Hundes dar. Da Kenntnisse über die Pathogenese von Rückenmarksverletzungen vorwiegend auf der Nutzung experimenteller Kleintiermodelle basieren, stellen spontane Rückenmarksverletzungen des Hundes ein Modell mit zunehmender translationaler Bedeutung dar, deren detaillierte Untersuchung neben der veterinärmedizinischen Relevanz zum Teil auch extrapolierbare Erkenntnisse für klinische Rückenmarksverletzungen des Menschen liefern kann. Ein besonderer Fokus liegt in diesem Zusammenhang auf der Entwicklung zukünftiger Therapiestrategien sowie der Identifizierung adäquater therapeutischer Ansatzpunkte. Fortlaufende Untersuchungen im Rahmen des vorliegenden Projektes konnten bereits zeigen, dass neben einer früh einsetzenden und persistierenden axonalen Pathologie pro-inflammatorische Zytokine sowie Matrix-Metalloproteinasen eine entscheidende pathogenetische Rolle im verletzten Rückenmark bei natürlich auftretenden Bandscheibenvorfällen des Hundes spielen, während Mikroglia/Makrophagen (M/M) die zelluläre Immunantwort dominieren. Ähnliche Prozesse konnten in einem simplifizierten in vitro-Modell simuliert werden, das auf der Nutzung organotypischer Schnittkulturen des Rückenmarks adulter Hunde basiert. Aktuelle und fortlaufende Microarrayanalysen früher Phasen des natürlich traumatisierten kaninen Rückenmarks verifizierten eine Dominanz pro-inflammatorischer Gene. Eine überwiegende Polarisierung von M/M in einen neurotoxischen M1-Phänotyp wurde bereits in früheren Studien an experimentellen Rückenmarksverletzungen beim Nagetier beschrieben, sodass daraus die Hypothese resultiert, das ähnliche Mechanismen auch bei natürlich auftretenden Rückenmarksverletzungen des Hundes eine Rolle spielen könnten. Derzeitige in vitro-Untersuchungen und Microarray-Analysen kaniner polarisierter, aus dem Blut stammender Makrophagen deuten in der Tat auf enorme Unterschiede im Transkriptom sowie der Morphologie kaniner M0-, M1-, and M2-Makrophagen hin. Diese Untersuchungen sollen als Grundlage für die Identifikation unterschiedlicher kaniner Makrophagen-Phänotypen in situ genutzt werden und bilden die Basis für weitergehende Analysen, insbesondere im Hinblick auf eine potenzielle therapeutische Beeinflussung der Makrophagen-Polarisierung bei kaninen Rückenmarksverletzungen.

Funding: DFG FOR 499, MPI for Brain and Cognitive Research, Leipzig

Project Details:
A central question in Cognitive Neuroscience is how human listeners evaluate animal vocalizations. Research in this direction is currently in its infancy. The goal of our study is to evaluate to which extent human listeners rate animal vocalizations linked to phylogeny or familiarity using exlicit and implict task approaches, e.g. 5-point version of the Self-Assessment Manikin (SAM), EEG, fMRI.

Results:

e.g.

 

Scheumann M., Hasting A. S., Kotz S. A., Zimmermann E.(2014): The Voice of Emotion across Species: How Do Human Listeners Recognize Animals' Affective States? PLoS ONE 9(3):e91192. DOI:10.1371/journal.pone.0091192

 

Altenmüller, E.; Schmidt, S.; Zimmermann, E. (2013): Evolution of Emotional Communication: from Sounds in Nonhuman Mammals to Speech and Music in Man. Oxford University Press, Oxford.

Cooperation Partners:

Prof. Dr. Sonja Kotz, Max-Planck Institut für Kognitions- und Neurowissenschaften, Leipzig

Dr. Anna Hasting, Klinik für Kognitionsneurologie, Leipzig

Prof. Dr. Eckart Altenmüller,HMTMH, Hannover

Funding: DFG Mehl-Mülhens-Stiftung Hannoveraner Zuchtverband, 250.000 EUR

Project Details:
Genomweite Assoziationstudien sollen neue Kandidaten für funktionelle Fertilitäts- und Infertilitätsgene identifizieren. Die Genotypisierung der Daten erfolgt über den equinen Illumina Beadchip oder den Affymetrix SNP-Chip. Ausgewählte Hengste werden mittels Next-Generation-Sequencing komplett 15-20X sequenziert.
In weiteren Analysen sollen die Funktionalität über Expressions-und Proteinanalysen beim Pferd oder bei anderen Tierarten nachweisen. Dafür werden Whole Genome RNA-Seq Analysen durchgeführt.
Im Rahmen der Untersuchungen sollen für die Zucht und Besamung geeignete Marker mit signifikantem Einfluss auf die Reproduktionsleistung von Hengsten und Stuten entwickelt werden. Die Reproduktionsleistung der Pferde wird über die Trächtigkeitsrate pro Rosse und Decksaison erfasst. Dazu werden in Zusammenarbeit mit dem Niedersächsischen Landgestüt in Celle die Deckregister-Daten erhoben und ausgewertet.
Die Untersuchungen wurden auf Spermamerkmale erweitert. Hierzu werden alle routinemäßig erfassten Spermamerkmale der Hengste des Landgestüts Celle elekronisch erfasst. Für einen Teil der Ejakulate sind (Computer Assisted Sperm Analysis) und SCSA (Sperm Chromatin Structure Assay) Ergebnisse verfügbar.

Results:

Identifizierung genetischer Varianten mit signifikantem Einfluss auf die paternale Fruchtbarkeit beim Hengst und die direkte embryonale Überlebensfähigkeit.

Neueste Ergebnisse konnten in den Genen PLCz1, Notch 1 und KDR genetische Varianten nachweisen, die eine signifikante Bedeutung für die Hengstfruchtbarkeit haben

Populationsgenetische Parameter für die Konzeptionsraten und Spermamerkmale

Ergebnisse zu den Korrelationen zwischen Fruchtbarkeit bei der Konzeption und Spermamerkmalen

Cooperation Partners:

Niedersächsisches Landgestüt, Celle

Project Details:
Umfassende histologische Analyse der Plazenta geklonter Rinderfeten in Bezug auf Zell-Zell Interaktionen und Angiogenesepotential auf mRNA und Proteinebene

Cooperation Partners:

Prof. Dr. Paula Papa, Universität Sao Paulo, Brasilien

Prof. Dr. M. A. Miglino, Universität Sao Paulo, Brasilien

Funding: #

Project Details:
Die Infektion mit dem Theilerschen murinen Enzephalomyelitisvirus (TMEV) induziert eine chronische demyelinisierende Erkrankung im Zentralen Nervensystem (ZNS) von empfänglichen Mäusestämmen (SJL-Mäuse) und dient daher als Tiermodel für die Multiple Sklerose (MS) des Menschen. Weiterhin kann durch die orale Applikation der neurotoxischen Substanz Cuprizon eine Degeneration von Oligodendrozyten mit nachfolgender Entmarkung im Corpus callosum von Mäusen induziert werden. Diese lokalisierte Läsion erlaubt die gezielte und standardisierte Untersuchung von de- und remyelinisierenden Prozessen im ZNS von Versuchstieren. In diesem Projekt soll das klassische TMEV-Modell mit der chemisch-induzierten Entmarkung durch Cuprizon kombiniert werden. Für die Etablierung des Models werden zunächst morphologische Veränderungen dokumentiert sowie infiltrierende Entzündungszellen und die Verteilung des TMEV mittels Immunhistologie charakterisiert. Weiterhin werden pro- und anti-inflammatorische Zytokine im ZNS mittels RT-qPCR an verschiedenen Zeitpunkten der TMEV-Infektion gemessen. Zusätzlich wird der Effekt von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und deren Inhibitoren (TIMPs) mittels RT-qPCR, Immunhistologie und <em>in situ</em> Zymographie bestimmt. Die Untersuchungen sollen Einblicke in die Induktion von Myelin-spezifischen Immunantworten ("epitope spreading") sowie die Rekrutierung von T Lymphozyten in definierte ZNS Läsionen und deren Einfluss auf die De- und Remyelinisierung geben.

Cooperation Partners:

PD Dr. M. Stangel, Medizinische Hochschule Hannover

Funding: #

Project Details:
Bei Tumoren handelt es sich um eine der häufigsten Todesursachen bei Menschen und Haustieren, die oftmals auf eine Metastasierung der Neoplasien zurückzuführen ist. Damit ein Tumor die Fähigkeit erlangt zu metastasieren, müssen die Zellen in der Lage sein durch Veränderungen des Zytoskeletts eine Migrationsfähigkeit innerhalb des Tumormikromilieus zu erlangen. Das histiozytäre Sarkom, ein maligner Tumor der überwiegend bei Hunden auftritt, finden sich zwei Manifestationsformen. Einerseits treten derartige Tumoren lokalisiert auf, andererseits werden jedoch häufig auch disseminierte Verteilungsmuster beobachtet. Darüber hinaus handelt es sich um einen Tumor ausgehend von Zellen, die auch in nicht transformiertem Zustand eine Migrationsfähigkeit aufweisen. Die Prognose histiozytärer Sarkome ist schlecht und bislang sind vorhandene Therapieschemata oftmals ineffektiv. Daher besteht ein dringender Bedarf nach erweiterten, neuen Behandlungstrategien. Eine Möglichkeit stellt dabei die virale Onkolyse dar, bei der mittels einer viralen Infektion eine Zerstörung transformierten Gewebes unter weitgehender Schonung nicht entarteter Zellen angestrebt wird.
Ziel dieses Projektes ist es den Einfluss einer Staupevirusinfektion auf die Migrationsfähigkeit von kaninen histiozytären Sarkomzellen in vitro zu untersuchen. Neben funktionellen Aspekten soll schwerpunktmäßig die Regulation von Cortactin analysiert werden. Dieses Protein stellt sowohl einen wichtigen integralen Bestandteil des Zytoskeletts, der wesentlich für die Migrationsfähigkeit von Zellen ist, als auch ein Protein dar, welches insbesondere in der Humanmedizin oftmals mit einer schlechteren Prognose für die Patienten assoziiert ist.

Funding: DFG, FOR 1103 (2009-2015)

Project Details:
Durch Bandscheibenvorfälle induzierte traumatische Rückenmarksläsionen stellen eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen des Hundes dar. Insbesondere chondrodystrophe Rassen wie beispielsweise Dackel sind für die Entwicklung explosionsartiger Bandscheibenherniationen mit konsekutiven Läsionen im Rückenmark und assoziierter klinisch-neurologsicher Symptomatik prädisponiert. Daten zur Pathogenese der im Rahmen sekundärer Prozesse (secondary injury) stattfindenden pathologisch-morphologischen und molekularen Alterationen im traumatisierten Rückenmark finden sich in der Literatur vorwiegend zu experimentellen Rückenmarksverletzungen bei Nagetieren, während detaillierte Daten zu derartigen Prozessen bei natürlich auftretenden Rückenmarksschäden unzureichend sind. Ein tiefgreifendes Verständnis dieser Vorgänge stellt jedoch eine Grundvoraussetzung für die parallele Entwicklung und Durchführung innovativer Therapieansätze wie der Transplantation von regenerationsfördernden Gliazellen in das traumatisierte Rückenmark dar. Die Ziele der in Teilen bereits abgeschlossenen, von der Deutschen Forschungsgemeinschaft im Rahmen der Forschergruppe 1103 (Laufzeit 2009 - 2015) geförderten, jedoch weiterhin andauernden Untersuchungen bestehen (i) in der detaillierten morphologischen und immunphänotypischen Charakterisierung von Rückenmarksveränderungen von Hunden mit Bandscheibenvorfall mit besonderem Hinblick auf die Immunantwort, die Beteiligung von verschiedenen Phänotypen von Mikroglia/Makrophagen, das spontane Auftreten von Schwann-Zellen sowie die Rolle der Axonopathie mittels histologischer, ultrastruktureller und immunhistologischer Techniken, (ii) in der molekularbiologischen Charakterisierung der Veränderungen mittels Microarray-Technologie und Polymerasekettenreaktion mit besonderem Hinblick auf die Expression von Immunmediatoren sowie (iii) in der vergleichenden Analyse der gewonnenen Daten im Zeitverlauf Bandscheibenvorfall-induzierter akuter, subakuter und chronischer Rückenmarksverletzungen.

Funding: #

Project Details:
Neoplasien sind eine der Haupttodesursachen beim Menschen und bei Kleintieren [Proschowsky et al., 2003; Adams et al., 2010; Jemal et al., 2011]. Daraus folgt, dass eine genaue Kenntnis der molekularen Aspekte von Tumorwachstum, Invasion und Metastasierung ebenso wie neue Therapiemöglichkeiten für eine bessere Prognose und neue Behandlungsschemata benötigt werden. Häufig sind Störungen in der Regulation bzw. Ausführung des programmierten Zelltods (Apoptose / Autophagie) ursächlich für ein vermehrtes Tumorwachstum [Chang et al., 2011]. Desweiteren spielen die Regulation der extrazellulären Matrix und der Zellmigration eine wesentliche Rolle besonders bei Tumorzellmigration und Metastasierung. Verschiedene Studien zeigen den relevanten Einfluss von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) auf die Tumorangiogenese, -invasion und -metastasierung. Dadurch rücken MMP-Inhibitoren wie "tissue inhibitors of MMPs" (TIMPs) und RECK als mögliche Kandidaten für eine Tumortherapie in den Fokus der Forschung.
Eine weitere Behandlungsmöglichkeit von malignen Tumoren könnte die Erforschung der onkolytischen Aktivität von Viren darstellen. Das kanine Staupevirus ist in der Lage eine Vielzahl von verschiedenen Zelltypen in vivo zu infizieren und führt in diesen Zellen zu einem veränderten MMP- und IMP-Expressionsmuster Aufgrund der wichtigen Rolle, die MMPs, TIMPs, RECK und Cortactin bei der Tumorinvasion, -angiogenese, und -metastasierung spielen, soll dieses Forschungsprojekt dazu beitragen, Veränderungen in der Expression dieser Gene in Staupevirus-infizierten kaninen Tumorzellen bzw. Tumoren in vitro und in vivo zu bestimmen, sowie deren funktionellen Einfluss zu prüfen. Des Weiteren soll der Einfluss auf Apoptose, Nekrose und Autophagie näher überprüft werden.

Funding: #

Project Details:
Das Ziel der Studie ist die Charakterisierung der Zusammensetzung der extrazellulären Matrix (EZM) in Gehirnläsionen von Hunden nach natürlicher Infektion mit dem kaninen Staupevirus vergleichend zur Situation in gesunden Kontrolltieren.
Dabei werden ausgewählte EZM-Moleküle mit Hilfe histochemischer und immunhistologischer Verfahren untersucht. Die Untersuchungsergebnisse sollen Einblicke in die Bedeutung der EZM für die immunpathologischen als auch für die regenerativen Prozesse im Rahmen einer Staupe-Infektion liefern. Außerdem kommt ihnen durch die vergleichbare Pathologie der Erkrankungen eine Bedeutung als Grundlage für Arbeiten in der Multiplen Sklerose-Forschung zu.
Besonderes Augenmerk wird dabei auf astrozytär produzierte Proteoglykane und Glycoproteine gelegt, da sich die Virusinfektion als auch die histologisch sichtbaren Veränderungen in der Spätphase der Erkrankung vornehmlich in den Gliazellen und der weißen Substanz abspielen. Bisher wurde in Studien bei MS und EAE eine modifizierte Expression bestimmter Matrixmoleküle in den Läsionen nachgewiesen, was wiederum die Bildung von Glianarben und eine verstärkte Extravasation von Entzündungszellen begünstigte.