Research

Project Details:
Das Prostatakarzinom stellt über Artgrenzen hinweg nach wie vor eine Herausforderung dar. Tumore der Prostata des Hundes sind meist bösartig und neigen zur Metastasierung. Nach der Diagnose beträgt die durchschnittliche Lebensdauer weniger als 12 Monate. Die verfügbaren Therapien gegen caninen Prostatakrebs sind gering, bisherige Versuche einer chemotherapeutischen Intervention verblieben wenig Erfolg versprechend.
Da neben den Menschen Hunde die einzigen Säugetiere sind, die spontan Prostatakrebs mit relevanter Inzidenz entwickeln können, wird der Hund zu einem wichtigen Modell für den Menschen. Beim Menschen wirken vorhandene therapeutische Substanzen in frühen Entwicklungsstadien zwar effektiv, jedoch nicht mehr nach der Entwicklung einer Androgen-Unabhängigkeit. Die Identifizierung und Evaluierung neuer Behandlungsstrategien gegen fortgeschrittene Prostatakarzinome ist infolgedessen für beide Spezies von wesentlicher Bedeutung.
Ziel dieser Studien ist es zu untersuchen inwieweit zwei neue Arylindolylmaleimid-Derivate, sowie ein Aminoisochinolin Einfluss auf verschiedene canine und humane Prostatakrebs-Zelllinien haben. Es soll bestimmt werden, ob diese Substanzen als potenzielle Chemotherapeutika eingesetzt werden können.
Hierfür werden neben morphologischen Charakterisierungen (zytologische Färbungen und Live Cell Imaging-Aufnahmen) und zellulären Analysen (Zellviabilität, Proliferation, Apoptose- und Nekrose-Bestimmungen) auch Transkriptomanalysen eingesetzt.

Results:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6888667/

Cooperation Partners:

Prof. M. Beller, Universität Rostock

Prof. B. Brenig, Universität Göttingen

Prof. E. Schütz, Universität Göttingen

Prof. C. Junghanß, Universität Rostock

Project Details:
Der Hund kann im Laufe seines Lebens eine Vielzahl an pathologischen Veränderungen der Prostata entwickeln. Zu diesen Erkrankungen gehören sowohl die akute als auch chronische Prostatitis, Prostataabszesse, benigne Prostatahyperplasie und maligne Prostatatumoren. Die klassischen Symptome bei Prostataerkrankungen sind oftmals Harn- oder Kotabsatzstörungen, die oft zu einem herabgesetzten Allgemeinbefinden führen. Je nach Schweregrad der Erkrankung können massive Einschränkungen für das Tier entstehen.
Für die Behandlung von Prostatazysten, Prostatitis, Prostataabszess und benigner Prostatahyperplasien stehen verschiedene Therapieoptionen zur Verfügung, wohingegen das hochmaligne Prostatakarzinom des Hundes oftmals erst im Endstadium diagnostiziert wird.
An der Klinik für Kleintiere wird eine klinische Studie mit der Zielsetzung einer klinischen, zytologischen und molekularbiologischen Charakterisierung der verschiedenen Prostataerkrankungen des Hundes durchgeführt.
Bisher stützt sich die klinische Verdachtsdiagnose beim Hund weitestgehend auf Befunde aus der klinischen Allgemein-, Röntgen- sowie Ultraschalluntersuchung. Eine sichere Diagnose ist nur mittels einer größeren Gewebeprobe durch eine histopathologische Untersuchung möglich, die im Rahmen einer aufwendigen Operation oder erst nach Eintritt des Todes gewonnen werden kann.
Die Studie hat daher das Ziel, die bisherige Prostatadiagnostik des Hundes zu erweitern und mit so wenig belastenden Methoden und so wenig Gewebematerial wie nötig, so viele Informationen wie möglich zu erhalten. Weiterhin soll untersucht werden, ob mittels der erhobenen Befunde und Daten eventuelle Risikofaktoren, Vorstufen oder diagnostische Marker identifiziert werden können, die zukünftig einen Beitrag zur Früherkennung des Prostatakarzinoms leisten könnten.
Für die Studie werden sowohl prostatagesunde, als auch prostataauffällige Rüden untersucht. Der Ablauf umfasst ein ausführliches Anamnesegespräch, sowie eine klinische Allgemeinuntersuchung mit einer rektalen Palpation der Prostata. Es schließt sich eine Blutentnahme und eine latero-laterale Röntgenaufnahme des kaudalen Abdomens an. Weiter wird ein Ultraschall des Abdomens durchgeführt mit einer abschließenden ultraschallgeführten Zystozentese und Feinnadelaspirationsbiopsie (FNA) des Prostatagewebes. Die mittels FNA gewonnenen Zellen werden zytologisch beurteilt und im weiteren Verlauf mittels Next Generation Sequencing molekularbiologisch untersucht. Das Next Generation Sequencing, eine Sequenziertechnik, bei der in einem hohen Maß parallel sequenziert werden kann, sodass die Ermittlung der Expression von einer Vielzahl von Genen in kurzer Zeit möglich ist.
Das Ziel der Studie ist eine klinische und genetische Charakterisierung der Prostataerkrankungen des Hundes, die zur Früherkennung des Prostatakarzinoms beitragen.
Zusätzlich werden im Rahmen des Projektes Proteomanalysen von kaninen Prostataproben durch den Koorperationspartner mosaiques diagnostics durchgeführt, die weitere Erkenntnisse im Bereich der vergleichenden Onkologie liefern.

Results:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6744464/

Cooperation Partners:

Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin, Universitätsmedizin Rostock

mosaiques diagnostics and therapeutics AG, Prof. Dr. H. Mischak, Hannover

Tierärztliches Institut der Georg-August-Universität Göttingen, Prof. Dr. B. Brenig

Chronix biomedical, Prof. Dr. E. Schütz, Dr. J. Beck

Graz University of Technology, Institute of Biomedical Informatics, Prof. L. Taher

Project Details:
Das Royal College of Veterinary Surgeons Knowledge (RCVS Knowledge) möchte das Konzept der Evidenz basierten Medizin (EbM) in der Veteri-närmedizin besser etablieren. Ziel der Evidenz basierten Veterinärmedizin (EbVM ) ist es, praktizierenden Tierärzten aktuelle, wissenschaftlich abge-sicherte Informationen anwendungsbezogen zur Verfügung zu stellen sowie Forschung, Lehre und Weiterbildungsangebote zukünftig praxisorientierter gestalten zu können.

Die Basis der EbMV bilden Informationen zur Art und Anzahl der in der Praxis vorgestellten Tiere, der gestellten Diagnosen und der angewendeten Therapien. Diese Informationen sind zurzeit aber kaum vergleichbar verfügbar.

Das RCVS Knowledge hat daher ein internationales Projekt ins Leben gerufen, um entsprechende Daten zu sammeln. Für Deutschland hat das Institut für Biometrie, Epidemiologie und Informationsverarbeitung der Tierärztlichen Hochschule Hannover (IBEI-TiHo) diese Aufgabe übernommen. Zu folgenden Aspekten sollen Daten gesammelt werden:

- Aus welchem Grund stellen Besitzer ihre Tiere beim Tierarzt vor?
- Was sind die betroffenen Organsysteme und die vorherrschenden Symptome?
- Welche Diagnosen werden mit welchen Mitteln gestellt?
- Welche weiterführenden Behandlungen werden vorgenommen?

Project Details:
Die Diagnostik von Euterentzündungen (Mastitiden) bei der Ziege stellt im Gegensatz zum Rind immer noch ein Problem dar, denn (die für Rinder typischen) Erhöhungen der Anzahl der somatischen Zellen werden nicht nur durch Entzündungsreaktionen hervorgerufen, sondern unterliegen auch genetischen sowie physiologischen (hormonellen und saisonalen) Veränderungen. Daher lässt sich zytologisch nicht eindeutig zwischen einem erkrankten und einem gesunden Ziegeneuter unterscheiden. Somit bleibt bislang lediglich der Vergleich der beiden Euterhälften miteinander, und selbst damit wird nur die Form der Mastitis - die klinische - erkannt. Beim Rind ist es in der Melkroutine üblich, eine Vorgemelksprobe zur Identifikation von klinischen Mastitiden zu nehmen. Dies hat sich bisher bei großen Ziegenbeständen aus Zeitgründen und den Vorgaben der VO (EU) 853/2004 nicht durchsetzen können. Es wäre deshalb wünschenswert, ein sensitives und schnelles Verfahren zu haben, um subklinische und klinische Mastitiden frühzeitig in der Melkroutine zu entdecken. Hierzu sollen verschiedene diagnostische Verfahren in Hinblick auf ihre Eignung untersucht werden.

Results:

https://cdn.dgmp.de/media/document/3018/DGMP-und-ISMRM-DS-2018-Abstractband.pdf

Project Details:
Untersuchungen verschiedener elektrodiagnostischer Methoden, wie die transkranielle Magnetstimulation und die Motor Unit Number Estimation (MUNE)

Results:

Die Mune ist eine neue elektrodiagnostische Methode, die nicht für die Routinediagnostik geeignet ist, aber im Rahmen von Forschungsprojekten bei Verlaufsuntersuchungen grosses Potential hat, objektivierbare Daten bei Therapieversuchen zu erzeugen. Ebenfalls werden derzeit Resultate der TMS ausgewertet

Front. Vet. Sci. 2:53. doi: 10.3389/fvets.2015.00053

Cooperation Partners:

Prof. Dr. Petri, MHH

Funding: DFG KO 355214-1, 164.872 EUR

Project Details:
Der Transkriptionsfaktor HIF-1alpha ist ein Hauptregulator der Homöostase und zellulären Anpassung an Sauerstoffstress. Es gibt zunehmend Hinweise dafür, dass HIF-1alpha durch bakterielle Pathogene aktiviert werden kann und die bakterizide Aktivität von Phagozyten beeinflusst. HIF-1alpha-Agonisten, die in der Lage sind, antibakterielle Mechanismen der Wirtsimmunabwehr zu verstärken, könnten neben Antibiotika zur unterstützenden Immuntherapie insbesondere gegen Antibiotika-resistente Keime wie methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) Anwendung finden. Allerdings sind die detaillierten Mechanismen, wie HIF-1alpha die Immunzellen beeinflusst, immer noch unzureichend geklärt. Eigene Vorarbeiten zeigen, dass HIF-1alpha-boosting die Bildung von extrazellulären DNA-Netzen induziert. Diese sogenannten phagocyte extracellular traps (PETs) wurden kürzlich als neuer wichtiger Immunabwehrmechanismus gegen Infektionen bekannt. Das Ziel dieser Studie ist es (i) Zellen zu identifizieren, die PETs in Abhängigkeit von HIF-1alpha
während der Infektion oder unter hypoxischen Bedingungen ausschleusen, (ii) die Mechanismen der HIF-1alpha-abhängigen PET-Bildung zu charakterisieren und (iii) die Rolle der IF-1alpha-abhängigen PET-Bildung in vivo gegen MRSA-Infektionen zu untersuchen. Diese neuen wissenschaftlichen Erkenntnisse
sollen wichtige Grundlagen für eine HIF-1alpha-abhängige Immunantwort als neuen therapeutischen Ansatz liefern.

Results:

Formation of Neutrophil Extracellular Traps under Low Oxygen Level.

Branitzki-Heinemann K, Möllerherm H, Völlger L, Husein DM, de Buhr N, Blodkamp S, Reuner F, Brogden G, Naim HY, von Köckritz-Blickwede M.

Front Immunol. 2016 Nov 25;7:518.

 

Iron-chelating agent desferrioxamine stimulates formation of neutrophil extracellular traps (NETs) in human blood-derived neutrophils.

Völlger L, Akong-Moore K, Cox L, Goldmann O, Wang Y, Schäfer ST, Naim HY, Nizet V, von Köckritz-Blickwede M.

Biosci Rep. 2016 May 20;36(3). pii: e00333. doi: 10.1042/BSR20160031.

 

Differentiation and Functionality of Bone Marrow-Derived Mast Cells Depend on Varying Physiologic Oxygen Conditions.

Möllerherm H, Meier K, Schmies K, Fuhrmann H, Naim HY, von Köckritz-Blickwede M, Branitzki-Heinemann K.

Front Immunol. 2017 Nov 30;8:1665. doi: 10.3389/fimmu.2017.01665. eCollection 2017.

 

Hypoxia Modulates the Response of Mast Cells to Staphylococcus aureus Infection.

Möllerherm H, Branitzki-Heinemann K, Brogden G, Elamin AA, Oehlmann W, Fuhrmann H, Singh M, Naim HY, von Köckritz-Blickwede M.

Front Immunol. 2017 May 11;8:541. doi: 10.3389/fimmu.2017.00541. eCollection 2017.

 

Influence of Oxygen on Function and Cholesterol Composition of Murine Bone Marrow-Derived Neutrophils.

Branitzki-Heinemann K, Brogden G, von Köckritz-Blickwede M.

Methods Mol Biol. 2020;2087:223-233. doi: 10.1007/978-1-0716-0154-9_17.

PMID: 31728995

Cooperation Partners:

Prof. Victor Nizet (M.D.), Department of Pediatric Pharmacology, University of California, San Diego School of Medicine, La Jolla, California

Prof. Joachim Fandrey, Department of Physiology, University of Duisburg-Essen, Germany

Funding: BMBF und Bundesländer, 4.600.000 EUR

Project Details:
Durch FERTHIK soll die Lehre im Bereich der praktischen Fertigkeiten der Studierenden bei der Behandlung von Haus- und Nutztieren unter Berücksichtigung des Tierschutzes und ethischer Fragestellungen verbessert (Skills und Attitudes) und somit der Praxisbezug des Studiums erhöht werden.
Um Übungen am lebenden Tier nicht ausbauen zu müssen, wird ein so genanntes "Skills Lab" aufgebaut, wo Studierende unter Anleitung an Modellen, sogenannten "Dummies", Untersuchungen üben und praktische Fertigkeit (z. B. Intravenöse Injektionen, Nahttechniken, Katheterisieren) erlangen können." (FERTHIK I). In der zweiten Förderphase ("Vermittlung von tiermedizinischen, klinischen Fertigkeiten und Implementierung von Ethik in der Tiermedizin" - FERTHIK II) werden Inhalte auf spezielle praktische Fertigkeiten unter der Vermittlung von ethischen Aspekten erweitert und das Angebot an begleitendem Videomaterial erhöht. Summerschools bilden die Plattform für den Austausch auf nationaler und internationaler Ebene in den Bereichen klinischer Fertigkeiten und Ethik in der Tiermedizin. Weiterführende Prüfungsformate, wie eOSCEs werden im CSL etabliert. Um die Nachhaltigkeit der Maßnahmen zu gewährleisten, wird das "peer assisted teaching" ausgeweitet.

Results:

KUNZMANN P, SCHAPER E, TIPOLD A: FERTHIK - Vermittlung von tiermedizinischen, klinischen Fertigkeiten unter besonderer Berücksichtigung ethischer Aspekte. Schlussbericht: Projekt FERTHIK. Hannover, 2017, Online verfügbar unter

https://doi.org/10.2314/GBV:895003112

Project Details:
In diesem Projekt werden anhand der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und der Luminex bead-conjugated Technology vergleichende Genexpressionanalysen an caninen Zelllinien und caninen Mamma-Gewebsproben (nicht-neoplastisch und neoplastisch) durchgeführt.

Die Claudin-Proteine sind ein struktureller Bestandteil der Tight Junctions in epithelialem Gewebe, welche in Zellverbänden nebeneinander liegende Zellen miteinander verbinden.
Aufgrund ihrer Struktur, welche unter anderem zwei extrazelluläre Schleifen enthält, und ihrer Lokalisation in der lateralen Zellmembran, regulieren die Claudine den parazellulären Fluss von Flüssigkeiten und halten so die Homöostase im Gewebe aufrecht.
Veränderungen der Claudin-Expression werden in Human- und Veterinärmedizin mit verschiedenen pathologischen Prozessen wie der Tumor- und Metastasenentwicklung assoziiert. Immunhistologische Untersuchungen an caninem Gewebe zeigen, dass die Claudin-Expression in neoplastischem Gewebe dereguliert ist.

Um die verschiedenen Zelllinien und Gewebeproben auf ihre Claudin -1, -3, -4 und -7-Expressionmuster zu untersuchen, wurden in einem ersten Schritt spezifische Primer-Assays designt. Nach erfolgreicher Verifizierung der generierten PCR Produkte durch konventionelle Sequenzierung wurde die Claudin -1, -3, -4 und -7-Gen-Expression in caninen Zelllinien, nicht-neoplastischem caninen Mammagewebe und caninen Mammatumoren charakterisiert.
Des Weiteren wurden Western Blots an den Zelllinien durchgeführt, um das Ergebnis der Genexpression auf Proteinebene zu bestätigen.

Mithilfe der Luminex bead-conjugated Technology wurde die Genexpression in Zelllinien und Gewebeproben untersucht. In Primärkulturen wurde die Claudin -1, -3, -4 und -7-Gen-Expression im Verlauf der Kultivierung analysiert. Luminex bead-conjugated Technology bietet die Möglichkeit simultan mehrere Gene zu analysieren. Dies bietet einerseits die Möglichkeit eine große Anzahl an Proben und gleichzeitig mehrere Gene zu messen, außerdem minimiert es Handling-Varianzen.

Cooperation Partners:

Institut für Biophysik, Zellphysiologie & Zelluläre Mechanik, Leibniz Universität Hannover, Prof. Dr. A. Ngezahayo

Institut für Quantenoptik, Leibniz Universität Hannover, Prof. Dr. A. Heisterkamp

Institut für Pathologie, Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover, Prof. Dr. M. Hewicker-Trautwein

Project Details:
In der Reptilienmedizin nehmen die weiterführenden Bildgebenden Verfahren wie bei andere Tierarten auch einen immer größeren Stellenwert ein. Hierbei gibt es bisher nur wenige Reihenuntersuchungen zur Erhebung physiologischer Parameter bei den verschiedenen Reptilienspezies. Daher erfolgen Reihenuntersuchungen verschiedener Organsysteme bei unterschiedlichen Spezies, um in einem weiteren Schritt die Abweichung von der Norm definieren zu können.

Funding: EU-DEVELAGE, DAAD-Procope, University of Montpellier, 352.000 EUR

Project Details:
A - Healthy Aging in Mouse Lemurs

Mouse lemurs belong to the basal primates (strepsirrhines) and represent the smallest nonhuman primates in the world. With a life span much shorter than in larger-bodied primates and the presence of tangles and beta-amyloid plaques in the brain of some, but not all, aged mouse lemurs, they may provide a unique natural primate model for aging research, relatively inexpensive to maintain and to breed. The potential of the mouse lemur as a primate model for AD-like diseases will depend on easily detectable phenotypic markers of AD-like diseases comparable to humans. The longterm aim of this project is thus to establish and validate behavioural, hormonal, cognitive, genetic, immunhistochemical and brain imaging tools to phenotype subjects, to apply them to discriminate between "wildtype" phenotypes and AD-like carriers and to validate thereby the primate brain aging model, mouse lemur. Within an EU-funded project, we aimed at establishing a behavioural test battery, comparable to CANTAB (CAmbridge Neuropsychological Test Automated Battery) in humans, to objectivly assess cognitive performances. Cognition can then be linked to potential markers of personality, longterm stress (hormones) and heredity. Furthermore, the use of MRI is developed to evaluate potential age-related brain atrophies and to link them to cognitive performance. Findings will be explored in an integrative approach to identify to which extent cognitive phenotypes are linked to behavioral/hormonal/genetic/ neurological phenotypes and may predict age-related cognitive dysfunctions. This approach will not only give first comparable insight into the behavioural syndromes and cognitive skills and its deficiencies during aging in the model mouse lemur, and thereby to cognition in a previously fairly neglected group of primates, the strepsirrhines, it will also shed light on fundamental cognitive building blocks from which our own unique human-specific intelligence derived.

B- Ocular Pathologies in Mouse Lemurs: a Comparison of Colonies with Different Life Cycles

Seasonal reproduction in mouse lemurs is strongly dependent on the photoperiod. The reduction of photoperiodically induced artificial seasonal cycles is suggested to accelerate their aging process. Two of the world?s largest self-sustaining breeding colonies with in total about 350 animals in all age classes are located in our labs at the University of Veterinary Medicine at Hannover in Germany and at the University of Montpellier in France. They are maintained and bred on a natural and an artificially accelerated photoperiod regime, respectively.
The short-term aim of this project is to standardize technical approaches to compare these colonies to examine to what extent different photoperiod regimes affect stress-related behavioural traits and ophthalmologic deficiencies. Further, validated opthalmologic techniques are applied to assess age-dependent dysfunction in the eye of mouse lemurs and to exclude animals with visual dysfunctions from vision-based cognitive research. The long-term aim of this project is to further explore the use of this primate model for aging research.

Results:

e.g.

 

Dubicanac M.; Joly M.; Strüve J.; Nolte I.; Mestre-Frances N.; Verdier J-M.; Zimmermann E (2017): Intraocular pressure in the smallest primate aging model, the gray mouse lemur. Vet. Ophthalmology, DOI:10.1111/vop.12434.

 

Lehman, S. M.; Radespiel, U.; Zimmermann, E.:

The Dwarf and Mouse Lemurs of Madagascar. Cambridge Studies in Biological and Evolutionary Anthropology, Band 73; Cambridge: Cambridge University Press, 2016, 592 S.

ISBN 9781107075597

http://www.cambridge.org/us/catalogue/catalogue.asp?isbn=9781107075597

 

Joly M, Ammersdörfer S, Schmidtke D, Zimmermann E (2014): Touchscreen-Based Cognitive Tasks Reveal Age-Related Impairment in a Primate Aging Model, the Grey Mouse Lemur (Microcebus murinus). PLoS One; DOI: 10.1371/journal.pone.0109393

 

Schopf C., Zimmermann E., Tünsmeyer J., Kästner S.B.R., Hubka P., Kral A. (2014): Hearing and Age-Related Changes in the Gray Mouse Lemur. Journal of the Association for Research in Otolaryngology; DOI 10.1007/s10162-014-0478-4

 

Schmidtke D., Ammersdörfer S., Joly M., Zimmermann E. (2018): First comparative approach to touchscreen-based visual object-location paired-associates learning in humans (Homo sapiens) and a nonhuman primate (Microcebus murinus). Journal of Comparative Psychology; DOI 10.1037/com0000116

Cooperation Partners:

Prof. Dr. J.-M. Verdier, École Pratique des Hautes Études (EPHE), Université PSL Paris, F

Dr. Marine Joly, Psychology, Portsmouth, GB

Prof. Dr. A. Kral, VIANNA, HNO, MHH

Prof. Dr. A. Bleich, Institut für Versuchstierkunde und Zentrales Tierlaboratorium der Medizinischen Hochschule Hannover

Dr. M. Heistermann, German Primate Center, Göttingen

Prof. Dr. G. Kovac, University of Toronto, CAN

Prof. Dr. Nadine Mestre-Francés, Université de Montpellier, F