Forschungsprojektübersicht

Kliniken/Institute:
Anatomisches Institut

Projektdetails:
Etablierung von Protokollen zur Herstellung von Späroiden aus Mammakarzinomzellen

Kooperationspartner:

Prof. Dr. Udo Markert, Plazenta-Labor, Universität Jena

Drittmittelprojekt: MWK Niedersachsen / VW Stiftung , 7.400.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Pathologie
Institut für Mikrobiologie Zentrum für Infektionsmedizin
Institut für Parasitologie Zentrum für Infektionsmedizin
Institut für Tiergenomik
Institut für Biochemie
Institut für Pharmakologie Toxikologie und Pharmazie
Institut für Immunologie

Projektdetails:
N-RENNT (Niedersachsen Research Network on Neuroinfectiology) aims to start a neuroinfectiology research network in Lower Saxony fostering and boosting this young and important interdisciplinary field. N-RENNT will be established by implementing both focused research projects and an advanced and specific training program for graduate students. Structure-building measures as well as sustainability of the project are guaranteed by lasting support by the Speaker University (University of Veterinary Medicine Hannover, TiHo).

Kooperationspartner:

-Max Planck Institute of Experimental Medicine Göttingen, Clinical Neuroscience, Neurogenetics

-Technical University Braunschweig, Zoological Institute, Division of Cellular Neurobiology

-Institute for Experimental Infection Research, -Twincore -Center for Experimental and Clinical Infection Research -Helmholtz Center for Infection Research,Infection Genetics -University Medical Center Göttingen, Department of Neuroimmunology

- Hannover Medical School, Department for Clinical Immunology and Rheumatology,Department of Neuroanatomy

Institute of Immunology, Institute of Virology, Clinical Neuroanatomy and Neurochemistry

Kliniken/Institute:
Anatomisches Institut

Projektdetails:
In vivo und in vitro Untersuchungen zum Nachweis immunzellvermittelter Ausschüttung von Zytokinen

Kooperationspartner:

Prof. Dr. Akio Miyamoto, Universität Obihiro, Japan

Drittmittelprojekt: University of Tripoli, Libya; Institut für Pathologie, TiHo

Kliniken/Institute:
Institut für Pathologie

Projektdetails:
Die extrazelluläre Matrix (EZM) des zentralen Nervensystems (ZNS) unterscheidet sich in mehrfacher Hinsicht von der anderer Organe. Während Kollagene, Fibronektin und Laminin in den meisten Geweben die Hauptmasse der Extrazellularsubstanz ausmachen, finden sich diese Moleküle in Gehirn und Rückenmark nur in relativ geringem Ausmaß. Allerdings sind sie im ZNS in Form von Basalmembranen maßgeblicher Bestandteil der so genannten Blut-Hirn- Schranke, deren Integrität für die Aufrechterhaltung der Organ-Homöostase ausschlaggebend ist. Quellen für die EZM-Moleküle können generell alle ortsständigen neuronalen und glialen Zellen sein, gerade für die Produktion der faserförmigen, an Basalmembranen beteiligten Glykoproteine spielen jedoch auch Endothelzellen eine wichtige Rolle. Die demyelinisierende Staupeenzephalitis stellt aufgrund morphologischer und teils pathogenetischer Kriterien ein wichtiges Tiermodell für humane demyelinisierende Erkrankungen des ZNS dar. So zeigen viele Komponenten der EZM im Rahmen der Multiplen Sklerose charakteristische Veränderungen in ihrem Syntheseumfang und Verteilungsmuster. Dabei können unterschiedliche Reaktionen in Abhängigkeit von der Plaqueform bzw. dem Stadium der MS-Läsion beobachtet werden. Über die Zusammensetzung und die Alterationen des EZM im Verlaufe einer Staupeenzephalitis ist jedoch nur wenig bekannt. Mittels dieser Studie sollen daher Rückschlüsse auf die Bedeutung einzelner EZM-Komponenten und ihrer Alterationen für pathogenetischeProzesse im Rahmen der Staupeenzephalitis gezogen werden.

Kooperationspartner:

University of Tripoli, Libya;

Kliniken/Institute:
Institut für Pathologie

Projektdetails:
Dystonia musculorum (DM) ist eine neurodegenerative Erkrankung, welche durch eine Mutation im Dystonin-Gen entsteht. Die Erkrankung tritt beim Menschen und bei der Maus auf und wird auch als hereditäre sensorische autonome Neuropathie bezeichnet. Mäuse mit einer solchen Genmutation zeigen starke Bewegungsstörungen und versterben in einem Alter von 3 bis 4 Wochen.
In dieser Studie soll eine neue, spontan aufgetretene Mutation bei C57BL/6N-Mäusen klinisch und morphologisch sowie auf DNA- und Proteinebene charakterisiert werden.
Die Untersuchungen werden an 13 bis 22 Tage alten Tieren durchgeführt. Es soll die Identifizierung und molekulare Charakterisierung des betroffenen Genomabschnitts erfolgen. Zudem soll mittels eines polyklonalen Antikörpers im Western Blot das Dystonin-Protein bei erkrankten Mäusen und Kontrolltieren im Hirnstamm detektiert werden. Die degenerativen Veränderungen im Gehirn und Rückenmark wird mit Antikörpern, die gegen das Amyloidvorläuferprotein (amyloid precursor protein, APP), phosphoryliertes (pNF) und nicht-phosphoryliertes (nNF) Neurofilament gerichtet sind, immunhistologisch auf axonale Schäden untersucht. Zudem soll eine transmissionselektronenmikroskopische Untersuchung Aufschluss über mögliche ultrastrukturelle Veränderungen geben. Die Phänotypisierung der Mäuse beinhaltet zudem eine histologische Untersuchung der peripheren Organe (inkl. lymphatischer Organe, endokriner Organe sowie Organe des Gastrointestinaltrakts sowie des Urogenital- und Respirationstrakts).

Kooperationspartner:

Dr. Ulrike Teichmann; Max Planck Institute for Biophysical Chemistry; Am Fassberg 11; 37077 Göttingen

Drittmittelprojekt: #

Kliniken/Institute:
Institut für Pathologie

Projektdetails:
Axonale Schäden sind wesentlich an demyelinisierenden, entzündlichen bedingten Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) beteiligt. Neben seiner Bedeutung für die Veterinärmedizin hat die durch das kanine Staupevirus (canine distemper virus, CDV) ausgelöste Staupeenzephalitis einen hohen Stellenwert als spontan auftretende Modellerkrankung für die Multiple Sklerose (MS) beim Menschen erlangt. Untersuchungen über die Pathogenese von Axonschädigungen ergaben Hinweise auf eine wesentliche Beteiligung des axonalen Zytoskeletts und axonaler Transportmechanismen an deren Entstehung. Während die klinische Bedeutung des entstehenden Axonschadens bei den genannten Erkrankungen unstrittig ist, bedarf das Verständnis der zu Grunde liegenden Mechanismen weiterer Aufklärung.
In dieser Studie sollen die axonalen Schäden bei der Staupeenzephalitis untersucht werden, um weitere Einblicke in die Pathogenese bei diesem Tiermodell zu gewinnen und diese möglicherweise auf die Situation bei humanen Erkrankungen übertragen zu können.

Drittmittelprojekt: Deutsche Forschungsgemeinschaft

Kliniken/Institute:
Institut für Pathologie

Projektdetails:
Eigene umfangreiche molekulare Untersuchungen der letzten Jahre haben gezeigt, dass die Ursache der GM1-Gangliodose beim Alaskan Husky in einer 19-Basenpaar (bp) - Duplikation innerhalb des kaninen sauren und beta-Galaktosidase-Gens (GLB1) liegt. Dieser genetische Defekt hat eine dramatische Reduktion der sauren Beta-Galaktose-Aktivität bei homozygotisch kranken Tieren zur Folge.
Ausgehend von diesen Befunden bildet die Hypothese, dass eine Reparatur des mutierten Gens mittels Zinkfingernukleasen (ZFN) induzierten DNA-Doppelstrangbrüche und homologer Rekombination (DSB-HR) mit einer spezifischen DNA Matrix möglich ist, die Grundlage für die vorgesehene Studie. Während die meisten Ansätze zur Behandlung von lysosomalen Speicherkrankheiten zur Zeit auf der Wiederherstellung des normalen Phänotyps des Wildtypgens abzieht, finden sich nur wenige Studien, die eine Reparatur des defekten Gens anstreben. Diese klassischen Wiederherstellungstherapieansätze weisen allerdings spezifische Nachteile auf, z.B. ein abnormales Expressionsniveau, aleatorisches Einfügen des exogenen Gens, sowie die Notwendigkeit einer regelmäßigen Wiederholung der Therapie zur Aufrechterhaltung des Wildtyp-Phänotyps auf. In diesem Zusammenhang stellt die Wiederherstellung des Wildtyp-Phänotyps durch Geneditierung eine innovative dauerhafte Alternative dar. Es ist das Ziel dieses Projektes die Wiederherstellung des Wildtyp-Beta-Galactosidase-Gens in einem kaninen Modell der GM1-Gangliodose in vitro durchzuführen und die Validität dieses therapeutischen Ansatzes aufzuzeigen. Hierzu sollen polycistronische Expressionsvektoren, die ZNF und Repairtemplates beinhalten, mittels eines lentiviralen Vektors in kanine Fibroblasten eingeführt und die mutierte Gensequenz repariert werden. Die erfolgreiche Umsetzung dieses Versuchsvorhabens wird Wege für neue therapeutische Strategien zur Behandlung von Erbkrankheiten beim Menschen und Tier aufzeigen.

Drittmittelprojekt: #

Kliniken/Institute:
Institut für Pathologie

Projektdetails:
Die durch den BeAn-Stamm des Theilervirus (TMEV) bei empfänglichen Mäusestämmen ausgelöste demyelinisierende Theilervirus-Enzephalomyelitis (TME) ist ein bedeutendes Modell für die humane Multiple Sklerose. Hierbei ist insbesondere die chronische progressive Demyelinisierung mit fehlender bzw. unvollständiger und erst spät einsetzende Remyelinisierung ein charakteristischer pathomorphologischer Befund sowohl bei den chronisch progressiven Verlaufsformen der MS als auch der TME. Eigene Untersuchungen des Transkriptoms bei der TME mittels Mikroarrays zeigten eine enge Assoziation zwischen der Herabregulierung der mRNS zahlreicher an der Cholesterobiosynthese beteiligter Gene und der chronisch progressiven Entmarkung. Cholesterol ist ein quantitativ und qualitiativ wichtiger Bestandteil der Myelinscheiden und die Cholesterobiosynthese stellt einen geschwindigkeitsbestimmenden Schritt im Rahmen der Myelinsynthese dar. Ausgehend von der Arbeitshypothese, dass es durch eine Inhibition der Cholesterolbiosynthese durch transkriptionelle Steuermechanismen zu einer Unterdrückung der endogenen Remyelinisierung und damit chronischen Demyelinisierung bei der TME kommt, stehen folgende Aspekte im Vordergrund des vorgesehenen Forschungsprojekts: (i) Quantitative Analyse der Lipid- und Proteinkomponenten der Myelin-scheiden bei der TME unter besonderer Berücksichtigung von Cholesterol, (ii) Untersuchung, inwieweit eine cholesterolreiche Fütterung die endogene Remyelinisierungskapazität bei der TME beeinflussen kann. Die Ergebnisse sollen zeigen, ob die Cholesterolbiosynthese ein mögliches Ziel für die Entwicklung einer die Remyelinisierung fördernden Therapie zur Behandlung von Entmarkungserkrankungen von Mensch und Tier ist.

Kooperationspartner:

Zentrum für systemische Neurowissenschaften, Hannover

Drittmittelprojekt: Friedrich-Ebert-Stiftung , 60.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses

Projektdetails:
Angesichts der bedrohlich zunehmenden Resistenzbildung der Krankheitserreger gegen bewährte Antibiotika und dem Auftauchen neuer Infektionserkrankungen ist die Antiinfektiva-Forschung gefordert, alternative Wirkstoffe zu entwickeln. Neben Antibiotika, können pharmazeutische Substanzen zum Einsatz kommen, die das Immunsystem des infizierten Patienten stärken, um gegen die Infektion anzukämpfen. Solche immunstärkenden Wirkstoffe finden sich häufig als Naturstoffe in traditionellen Heilpflanzen.
Im biologischen Screening sollen Naturstoffe von Medizinalpflanzen aus dem Regenwald Costa Ricas in Hinblick auf ihre immunstärkenden Eigenschaften getestet werden. Diese Naturstoffe werden von einer kooperierenden Arbeitsgruppe aus Huntsville, Alabama unter der Leitung von Prof. William Setzer, gesammelt und zur Verfügung gestellt. Chemisch werden die Extrakte durch analytische HPLC mit UV- und MS-Detektion auf neue, aber auch auf bekannte immun-modulierende Produkte hin untersucht. Die neuen Substanzen werden isoliert und in ihrer Struktur aufgeklärt. Gleichzeitig werden die gereinigten Produkte in vielfältigen biologischen Systemen auf ihre Wirkung und die zugehörigen biochemischen Wirkmechanismen hin geprüft.

Resultate:

Jerjomiceva N, Seri H, Yaseen R, de Buhr N, Setzer WN, Naim HY, von Köckritz-Blickwede M. Guarea kunthiana Bark Extract Enhances the Antimicrobial Activities of Human and Bovine Neutrophils. Nat Prod Commun. 2016 Jun;11(6):767-70.

Yaseen R, Blodkamp S, Lüthje P, Reuner F, Völlger L, Naim HY, von Köckritz-Blickwede M. Antimicrobial activity of HL-60 cells compared to primary blood-derived neutrophils against Staphylococcus aureus. J Negat Results Biomed. 2017 Feb 19;16(1):2. doi: 10.1186/s12952-017-0067-2.

 

In Vitro Testing of Crude Natural Plant Extracts from Costa Rica for Their Ability to Boost Innate Immune Cells against Staphylococcus aureus.

Yaseen R, Branitzki-Heinemann K, Moubasher H, Setzer WN, Naim HY, von Köckritz-Blickwede M.

Biomedicines. 2017 Jul 5;5(3). pii: E40. doi: 10.3390/biomedicines5030040.

Kooperationspartner:

Prof. William Setzer, University of Huntsville, Alabama

Drittmittelprojekt: Deutsche Forschungsgemeinschaft

Kliniken/Institute:
Institut für Pathologie

Projektdetails:
Traumatische Rückenmarkschäden durch Bandscheibenvorfälle sind eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen beim Hund. Trotz Fortschritten in Diagnostik und Therapie ist die Behandlung in vielen Fällen schwierig. <em>In vivo</em>-Studien am Nagermodell zeigen, dass trans-plantierte Schwann-Zellen und olfaktorische Hüllzellen (olfactory ensheathing cells, OECs) axonales Wachstum und Remyelinisierung <em>in vivo</em> fördern. Unklar ist, ob kanine transplantierte Gliazellen ähnliche in vivo-Effekte vermitteln, und ob das kanine Rückenmark Nager-ähnliche degenerative Prozesse aufweist. Aufgrund fehlender Vergleichsstudien ist selbst am Nagermodell nicht geklärt, welcher der beiden Zelltypen das größere regenerative Potential besitzt, und inwieweit OECs der Riechschleimhaut als der klinisch zugänglichsten Quelle den Zellen des Bulbus vergleichbare Effekte vermitteln. In diesem Projekt wird zunächst die Degeneration, Regeneration und Reparation des adulten kaninen Rückenmarkes nach Verletzung detailliert morphologisch und molekular unter Berücksichtung von Gliazellproliferation, Zytokin-, MMP-, TIMP-, HIF- und Epo-Expression sowie der extrazellulären Matrix in vivo charakterisiert. Dies soll dazu dienen ein für die Zelltransplantation beim Hund optimales Zeitfenster zu definieren. Parallel dazu werden OECs des Bulbus olfactorius und der Riech-schleimhaut sowie Schwann-Zellen des Nervus fibularis kultiviert und erstmalig vergleichend die Eigenschaften von OECs und Schwann-Zellen bezüglich Proliferation, Antigenexpression und Neuritenwachstumsfördernder Aktivität in vitro und in vivo nach Transplantation in das verletzte Rückenmark der Ratte (Kooperation mit AG 5) bestimmt. Mit der Analyse des "Empfänger"-Gewebes Rückenmark und des "Spender"-Gewebes Glialzelle werden nicht nur bislang am Nagermodell erhobene Daten auf den Hund übertragen, sondern innovativ die Grundlage für die autologe Transplantation beim Hund gelegt.