Forschung

Drittmittelprojekt: DFG (VIPER GRK)

Kliniken/Institute:
Institut für Pathologie
Institut für Virologie
Institut für Biochemie

Projektdetails:
Bewegliche Zilien sind Mikrotubuli basierte, haarähnliche Fortsätze auf der luminalen Membran von Atemwegsepithelzellen. Durch kontinuierliche wellenartige Bewegungen, transportieren sie den von Becherzellen sekretierten Schleim ab und tragen somit zur mukoziliären Clearence (MCC) bei. In dieser Funktion sind Zilien tragende Epithelzellen Bestandteil der ersten Verteidigungslinie gegen inhalierte Pathogene. Dysregulierte Zilien haben Langzeiteffekte auf die MCC und sind prädisponierend für weitere Erkrankungen. In ähnlicher Weise spielt das diffuse endokrine System eine wichtige Rolle im Zusammenhang mit Imbalancen des Respirationstrakts. Die dafür zugrundeliegenden Mechanismen sind weder in verschiedenen Organen noch in der Trachea und im Larynx gut erforscht. Daher wird diese Studie unser Verständnis über Kurzzeit- und möglich Langzeitfolgen einer SARS-CoV-2 Infektion im oberen Respirationstrakt und dem damit verbundenen endokrinen und Nervensystem verbessern.

Kooperationspartner:

Institut für Virologie, Universität Münster,

Department of Microbiology, Immunology and Biochemistry, University of Tennessee Health Science Center, Memphis, U.S.A (Klaus Schughart),

Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI), Braunschweig (Robert Geffers),

Medizinisch Hochschule Hannover (Peter Claus)

Drittmittelprojekt: DFG, 250.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Virologie

Projektdetails:

Drittmittelprojekt: DFG, 250.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Virologie

Projektdetails:

Drittmittelprojekt: EU Commission, 1.100.900 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Virologie

Projektdetails:
Finanzielle Zuwendung für die Arbeiten am EU Referenzlabor für Klassische Schweinepest

Kooperationspartner:

Dr. Christoph Staubach (FLI Riems)

Drittmittelprojekt: Grimminger-Stiftung, 20.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Virologie

Projektdetails:
Das Hepatitis E Virus (HEV) wird vor allem durch Fleisch und Fleischprodukte von infizierten Tieren auf den Menschen übertragen. Der Übertragungsweg über die Umwelt durch kontaminierte Böden, Gewässer und/oder (Acker)Pflanzen ist seit langem diskutiert. Als Vektoren kommen unter anderem Gülle oder Abwässer in Frage. Viele Untersuchungen zeigen, dass ein erheblicher Anteil an Fleisch- und Wurstwaren sowie viele Abwasser- und sogar Oberflächenwasserproben positiv auf HEV RNA getestet werden können. All diese Studien basieren auf der Untersuchung mittels RT-PCR, also dem Nachweis von HEV-Genom. Um eine bessere Risikobewertung beispielsweise beim Konsum von Lebensmitteln vornehmen und die Verbreitung des Virus sowie Infektionsketten näher identifizieren zu können, ist es notwendig, die Intaktheit und damit die Infektiosität des Virus in solchen Proben zu bestimmen. In diesem Projekt sollen Fleisch- und Wurstproben sowie Umweltproben in Form von Gülle und Abwasser sowohl auf das Vorhandensein von HEV-RNA als auch auf die Infektiosität des Virus untersucht werden. Dafür wurde in den letzten Jahren ein stabiles und effizientes Zellkultursystem etabliert, welches bereits erfolgreich verwendet wurde um vermehrungsfähiges HEV aus Wild- und Hausschweinorganen zu isolieren.

Drittmittelprojekt: VolkswagenStiftung, 700.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Pharmakologie Toxikologie und Pharmazie
Institut für Virologie

Projektdetails:
Aviäre Influenza beim Menschen ist gekennzeichnet durch eine schwere Pneumonie mit massiver Inflammation und hoher Sterblichkeit. Wir konnten kürzlich das CYP19A1 Gen als einen wichtigen Faktor bei der geschlechtsspezifischen Lungeninflammation bei SARS-CoV-2 infizierten Hamstern sowie in einer humanen COVID-19 Kohorte zeigen. CYP19A1 kodiert für das Enzym Aromatase, welches Testosteron-zu-Estradiol umwandelt und somit zur Aktivierung von zahlreichen Östrogen-abhängigen inflammatorischen Signalkaskaden in der Lunge führt. Im Hamstermodell konnten wir zeigen, dass die Behandlung mit Letrozole, einem klinisch zugelassenen CYP19A1 Inhibitor, die eingeschränkte Lungenfunktion bei männlichen Tieren wiederherstellen kann. In Vorversuchen konnten wir zudem zeigen, dass eine aviäre H7N9 Infektion ebenfalls zu einer massiven Hochregulierung der CYP19A1 Expression in der Lunge infizierter Tiere führt. Deshalb stellen wir die Hypothese auf, dass eine Östrogen-vermittelte Aktivierung von inflammatorischen Signalkaskaden in der Lunge eine wichtige Rolle bei der Erkrankungsschwere einnimmt. In diesem Versuchsvorhaben werden wir im Hamstermodell den therapeutischen Einsatz von klinisch zugelassenen Medikamenten, welche die Östrogensynthese (Aromatase-Inhibitoren) oder die Östrogen-vermittelte Genaktivierung (Östrogen-Antagonisten, SERMS und SERDs) inhibieren, gegen aviäre Influenza evaluieren. Diese Daten werden neue Einblicke in Östrogen-vermittelte Entzündungsprozesse in der Lunge nach einer respiratorischen Virusinfektion geben. Zudem können die erhobenen Befunde wertvolle Hinweise zu neuen Behandlungsstrategien gegen andere entzündliche Lungenerkrankungen liefern.

Kooperationspartner:

Evotec

Drittmittelprojekt: DFG (VIPER GRK)

Kliniken/Institute:
Institut für Pathologie
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses
Institut für Biochemie
Institut für Virologie

Projektdetails:
Die genauen Pathomechanismen, die zur Entstehung von Langzeitfolgen nach einer akuten SARS-CoV-2-Infektion - auch als long-COVID bekannt - führen, sind noch weitgehend unklar. Da nur begrenzt Probenmaterial von überlebenden Patienten mit long-COVID verfügbar ist, ist die Nutzung eines geeigneten Tiermodells essenziell, um die zugrundeliegenden Mechanismen zu erforschen. Im Rahmen dieses Projekts wurde der syrische Goldhamster als Modelltier etabliert, um die Pathogenese von long-COVID zu untersuchen. Zunächst wurde eine Kurzzeitstudie zur Untersuchung der alveolären Regenerationsmechanismen durchgeführt, bei dem eine morphologische Homologie zu den Prozessen in der humanen Lunge nach einer SARS-CoV-2 Infektion festgestellt wurde. In einer weiterführenden Langzeitstudie über vier Monate wurden morphologische, molekularbiologische und lungenfunktionelle Analysen kombiniert. Der Krankheitsverlauf der Tiere zeigte drei Phasen: akut, subakut und chronisch. Während die akute Phase durch starke Atemeinschränkungen gekennzeichnet war, traten diese in späteren Phasen nur nach Belastung auf, wobei eine totale Erholung nach 6 Wochen eintrat. Histologisch zeigte sich eine persistierende Fibrose sowie eine alveoläre Bronchiolisation mit Keulenzell-Proliferation. Die Transkriptomanalyse zeigte unter anderem eine Aufregulierung von pro-fibrotischen Genen. Zukünftig sollen Langzeitfolgen im Gehirn vor allem molekularbiologisch untersucht, und die Rolle des pulmonalen Neuroendokriniums, das über afferente Nervenfasern mit dem zentralen Nervensystem verbunden ist, näher betrachtet werden.

Resultate:

Paper 1: https://www.nature.com/articles/s41467-023-39049-5, Nature Communications, 2023

 

Paper 2: https://www.researchsquare.com/article/rs-4681343/v1, (preprint Version), akzeptiert bei Nature Communications, 2025

Drittmittelprojekt: EU Commission, 724.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Virologie

Projektdetails:
Finanzielle Zuwendung für die Arbeiten am EU Referenzlabor für Klassische Schweinepest

Kooperationspartner:

Dr. Christoph Staubach (FLI Riems)