Forschung

Drittmittelprojekt: DFG (VIPER GRK)

Kliniken/Institute:
Institut für Pathologie
Institut für Virologie
Institut für Biochemie

Projektdetails:
Bewegliche Zilien sind Mikrotubuli basierte, haarähnliche Fortsätze auf der luminalen Membran von Atemwegsepithelzellen. Durch kontinuierliche wellenartige Bewegungen, transportieren sie den von Becherzellen sekretierten Schleim ab und tragen somit zur mukoziliären Clearence (MCC) bei. In dieser Funktion sind Zilien tragende Epithelzellen Bestandteil der ersten Verteidigungslinie gegen inhalierte Pathogene. Dysregulierte Zilien haben Langzeiteffekte auf die MCC und sind prädisponierend für weitere Erkrankungen. In ähnlicher Weise spielt das diffuse endokrine System eine wichtige Rolle im Zusammenhang mit Imbalancen des Respirationstrakts. Die dafür zugrundeliegenden Mechanismen sind weder in verschiedenen Organen noch in der Trachea und im Larynx gut erforscht. Daher wird diese Studie unser Verständnis über Kurzzeit- und möglich Langzeitfolgen einer SARS-CoV-2 Infektion im oberen Respirationstrakt und dem damit verbundenen endokrinen und Nervensystem verbessern.

Kooperationspartner:

Institut für Virologie, Universität Münster,

Department of Microbiology, Immunology and Biochemistry, University of Tennessee Health Science Center, Memphis, U.S.A (Klaus Schughart),

Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI), Braunschweig (Robert Geffers),

Medizinisch Hochschule Hannover (Peter Claus)

Drittmittelprojekt: DFG, 250.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Virologie

Projektdetails:

Drittmittelprojekt: DFG, 250.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Virologie

Projektdetails:

Drittmittelprojekt: EU Commission, 1.100.900 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Virologie

Projektdetails:
Finanzielle Zuwendung für die Arbeiten am EU Referenzlabor für Klassische Schweinepest

Kooperationspartner:

Dr. Christoph Staubach (FLI Riems)

Drittmittelprojekt: IDT Biologika und von der Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI), 484.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Virologie

Projektdetails:
Wir werden die Immunogenität und Wirksamkeit unseres Impfstoffkandidaten MVA-MERS-S nach einfache Impfung oder in unterschiedlichen Prime-Boost Schemata im tödlichen k18-hDPP4-Mausmodell nach einer MERS-CoV-Challenge-Infektion untersuchen. Die verschiedenen Impfschemata beinhalten auch unterschiedliche Zeitpunkte der Challenge-Infektion. Wir werden die Aktivierung von MERS-CoV-spezifischen Antikörpern und T-Zellen nach Impfung und nach Belastungsinfektion charakterisieren. Die Schutzwirkung wird anhand von Morbidität, Mortalität und Viruslast in den Zielorganen Lunge und Gehirn analysiert. Darüber hinaus wird eine histopathologische Untersuchung der oberen und unteren Atemwege der mit MERS-CoV infizierten Tiere Aufschluss über etwaige Anzeichen von ADE bzw. ERD geben. In einer weiteren Studie wird die Schutzwirkung von passiv übertragenen Seren von MVA-MERS-S-geimpften Mäusen nach einer Challenge-Infektion untersucht.

Drittmittelprojekt: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) , 404.650 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Virologie

Projektdetails:
Das Genus Pestivirus gehört zur Virusfamilie Flaviviridae und beinhaltet RNA Viren von herausragender Relevanz, wie zum Beispiel das Virus der Bovinen Virusdiarrhöe (BVDV) und das Virus der Klassischen Schweinepest (KSPV), die Auslöser für anzeigepflichtige Tierseuchen sind. Über viele Jahrzehnte ist man davon ausgegangen, dass Pestiviren ausschließlich Paarhufer (Ungulaten) infizieren können. In den letzten Jahren sind jedoch auch bei Nicht-Ungulaten Wirten neuartige Pestiviren gefunden worden. Diese Viren besitzen den für klassische Pestiviren typischen Genomaufbau, sind jedoch genetisch sehr unterschiedlich. Offenbar handelt es sich hierbei um eine ganze Gruppe neuartiger Pestiviren über deren biologische Eigenschaften bislang keine Erkenntnisse vorliegen. Auch in Schweinen konnte ein solch neuartiger Erreger identifiziert werden und wird als "atypisches porzines Pestivirus" (APPV) bezeichnet. APPV verursacht eine neurologische Erkrankung bei neugeborenen Ferkeln (kongenitaler Tremor) und eine Beteiligung an weiteren Erkrankungen (z.B. Unfruchtbarkeit, Abort, neonatalen Missbildungen) erscheint wahrscheinlich.
Es im Rahmen des Forschungsprojekts gelungen, APPV an Zellkulturbedingungen zu adaptieren und zu vermehren. Die Verfügbarkeit eines Virusisolates lieferte die Voraussetzung für weitere Studien zur Charakterisierung der biologischen Eigenschaften des Pathogens. Unsere Arbeiten konnten zeigen, dass es offenbar maßgebliche Unterschiede im Zelleintritt von APPV und KSPV gibt. Nach dem lange vermutet worden ist, dass das Komplement-regulierende Protein CD46 für Pestiviren der Schlüssel ist um in die Wirtszelle eindringen, konnten unsere Arbeiten zeigen, dass einige Pestiviren - darunter auch KSPV - einen CD46 unabhängigen Mechanismus zum Zelleintritt nutzen. Welche zellulären Oberflächenstrukturen stattdessen für den Zelleintritt gebraucht werden, ist bislang unklar und wird Gegenstand weiterer Forschungsarbeiten sein.
Die Studie soll Einsichten in den komplexen, wahrscheinlich mehrstufigen Prozess des Zelleintritts liefern. Innerhalb dieses Projektes ist es das Ziel, die molekularen Determinanten des Zelleintritts von Pestiviren zu identifizieren und näher zu charakterisieren. Es wurden bereits mehrere Wirtszellfaktoren identifiziert, die wahrscheinlich während früher Phasen der viralen Replikation mit den viralen Hüllproteinen interagieren und die Virusvermehrung beeinflussen können. Es soll zunächst geklärt werden, ob diese Faktoren direkt mit den Viren interagieren oder ob es sich um indirekte Effekte handelt, z.B. durch Bindung an andere zelluläre Proteine oder auch durch einen veränderten Zell-Metabolismus verursacht. Die Kenntnis der Schlüsselfaktoren für den Eintritt von porzinen Pestiviren in die Wirtszelle kann einen wertvollen Beitrag leisten, die Biologie des neuartigen und in der Schweinepopulation weit verbreiteten Pathogens APPV, aber auch die Eigenschaften des lange bekannten Tierseuchenerregers KSPV zu verstehen.

Resultate:

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2024.2327385

Drittmittelprojekt: Grimminger-Stiftung, 20.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Virologie

Projektdetails:
Das Hepatitis E Virus (HEV) wird vor allem durch Fleisch und Fleischprodukte von infizierten Tieren auf den Menschen übertragen. Der Übertragungsweg über die Umwelt durch kontaminierte Böden, Gewässer und/oder (Acker)Pflanzen ist seit langem diskutiert. Als Vektoren kommen unter anderem Gülle oder Abwässer in Frage. Viele Untersuchungen zeigen, dass ein erheblicher Anteil an Fleisch- und Wurstwaren sowie viele Abwasser- und sogar Oberflächenwasserproben positiv auf HEV RNA getestet werden können. All diese Studien basieren auf der Untersuchung mittels RT-PCR, also dem Nachweis von HEV-Genom. Um eine bessere Risikobewertung beispielsweise beim Konsum von Lebensmitteln vornehmen und die Verbreitung des Virus sowie Infektionsketten näher identifizieren zu können, ist es notwendig, die Intaktheit und damit die Infektiosität des Virus in solchen Proben zu bestimmen. In diesem Projekt sollen Fleisch- und Wurstproben sowie Umweltproben in Form von Gülle und Abwasser sowohl auf das Vorhandensein von HEV-RNA als auch auf die Infektiosität des Virus untersucht werden. Dafür wurde in den letzten Jahren ein stabiles und effizientes Zellkultursystem etabliert, welches bereits erfolgreich verwendet wurde um vermehrungsfähiges HEV aus Wild- und Hausschweinorganen zu isolieren.

Drittmittelprojekt: VolkswagenStiftung, 700.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Pharmakologie Toxikologie und Pharmazie
Institut für Virologie

Projektdetails:
Aviäre Influenza beim Menschen ist gekennzeichnet durch eine schwere Pneumonie mit massiver Inflammation und hoher Sterblichkeit. Wir konnten kürzlich das CYP19A1 Gen als einen wichtigen Faktor bei der geschlechtsspezifischen Lungeninflammation bei SARS-CoV-2 infizierten Hamstern sowie in einer humanen COVID-19 Kohorte zeigen. CYP19A1 kodiert für das Enzym Aromatase, welches Testosteron-zu-Estradiol umwandelt und somit zur Aktivierung von zahlreichen Östrogen-abhängigen inflammatorischen Signalkaskaden in der Lunge führt. Im Hamstermodell konnten wir zeigen, dass die Behandlung mit Letrozole, einem klinisch zugelassenen CYP19A1 Inhibitor, die eingeschränkte Lungenfunktion bei männlichen Tieren wiederherstellen kann. In Vorversuchen konnten wir zudem zeigen, dass eine aviäre H7N9 Infektion ebenfalls zu einer massiven Hochregulierung der CYP19A1 Expression in der Lunge infizierter Tiere führt. Deshalb stellen wir die Hypothese auf, dass eine Östrogen-vermittelte Aktivierung von inflammatorischen Signalkaskaden in der Lunge eine wichtige Rolle bei der Erkrankungsschwere einnimmt. In diesem Versuchsvorhaben werden wir im Hamstermodell den therapeutischen Einsatz von klinisch zugelassenen Medikamenten, welche die Östrogensynthese (Aromatase-Inhibitoren) oder die Östrogen-vermittelte Genaktivierung (Östrogen-Antagonisten, SERMS und SERDs) inhibieren, gegen aviäre Influenza evaluieren. Diese Daten werden neue Einblicke in Östrogen-vermittelte Entzündungsprozesse in der Lunge nach einer respiratorischen Virusinfektion geben. Zudem können die erhobenen Befunde wertvolle Hinweise zu neuen Behandlungsstrategien gegen andere entzündliche Lungenerkrankungen liefern.

Kooperationspartner:

Evotec

Drittmittelprojekt: DFG (VIPER GRK)

Kliniken/Institute:
Institut für Pathologie
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses
Institut für Biochemie
Institut für Virologie

Projektdetails:
Die genauen Pathomechanismen, die zur Entstehung von Langzeitfolgen nach einer akuten SARS-CoV-2-Infektion - auch als long-COVID bekannt - führen, sind noch weitgehend unklar. Da nur begrenzt Probenmaterial von überlebenden Patienten mit long-COVID verfügbar ist, ist die Nutzung eines geeigneten Tiermodells essenziell, um die zugrundeliegenden Mechanismen zu erforschen. Im Rahmen dieses Projekts wurde der syrische Goldhamster als Modelltier etabliert, um die Pathogenese von long-COVID zu untersuchen. Zunächst wurde eine Kurzzeitstudie zur Untersuchung der alveolären Regenerationsmechanismen durchgeführt, bei dem eine morphologische Homologie zu den Prozessen in der humanen Lunge nach einer SARS-CoV-2 Infektion festgestellt wurde. In einer weiterführenden Langzeitstudie über vier Monate wurden morphologische, molekularbiologische und lungenfunktionelle Analysen kombiniert. Der Krankheitsverlauf der Tiere zeigte drei Phasen: akut, subakut und chronisch. Während die akute Phase durch starke Atemeinschränkungen gekennzeichnet war, traten diese in späteren Phasen nur nach Belastung auf, wobei eine totale Erholung nach 6 Wochen eintrat. Histologisch zeigte sich eine persistierende Fibrose sowie eine alveoläre Bronchiolisation mit Keulenzell-Proliferation. Die Transkriptomanalyse zeigte unter anderem eine Aufregulierung von pro-fibrotischen Genen. Zukünftig sollen Langzeitfolgen im Gehirn vor allem molekularbiologisch untersucht, und die Rolle des pulmonalen Neuroendokriniums, das über afferente Nervenfasern mit dem zentralen Nervensystem verbunden ist, näher betrachtet werden.

Resultate:

Paper 1: https://www.nature.com/articles/s41467-023-39049-5, Nature Communications, 2023

 

Paper 2: https://www.researchsquare.com/article/rs-4681343/v1, (preprint Version), akzeptiert bei Nature Communications, 2025

Drittmittelprojekt: MWK über Universität Göttingen, 439.500 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Pathologie
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses
Institut für Biochemie
Institut für Virologie

Projektdetails:
Das Projekt befasst sich mit der Auswirkung einer SARS-CoV-2-Infektion auf die Integrität der Epithelien im Respirationstrakt, mit besonderem Fokus auf die Spätfolgen der Infektion und die Regenerationsfähigkeit. Hierzu wird ein Langzeitversuch im Hamstermodell durchgeführt, in dessen Rahmen Daten für zwei Kernarbeitspakete generiert werden. Im ersten Arbeitspaket werden Auswirkungen auf das ziliierte Epithel in den luftleitenden Wegen untersucht, während das zweite Arbeitspaket sich mit der Schädigung und Regeneration des Alveolarepithels und der daraus resultierenden Folgen für die Lungenfunktion, den Sauerstoffaustausch und die Belastungstoleranz beschäftigt. Zur Auswertung kommt ein breites Spektrum von Analysemethoden zum Einsatz, inklusive funktioneller, pathologischer, virologischer und molekularbiologischer Methoden. Der holistische Ansatz wird unser Verständnis der Pathogenese der Spätfolgen einer COVID-19-Erkrankung maßgeblich erweitern und stellt eine wichtige Voraussetzung für die Entwicklung von Therapieansätzen dar.

Kooperationspartner:

Universität Göttingen