Projekte

Drittmittelprojekt: MWK, 2.903.582 EUR

Kliniken/Institute:
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses

Projektdetails:
Enwicklung und Testung präventiver und therapeutischer Maßnahmen gegen SARS-CoV-2 am experimentellen Tiermodell Frettchen, Kaninchen, Hamster und am Primatenmodell.

Drittmittelprojekt: GKF - Gesellschaft für kynologische Forschung e.V., 35.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie
Klinik für Kleintiere

Projektdetails:
Chronische Darmerkrankungen des Hundes sind häufig1 und auf Grund der multifaktoriellen Auslöser schwer zu behandeln. Die natürliche Darmflora, das intestinale Mikrobiom, trainiert das Immunsystem und scheint eine große Bedeutung in der Gesundheit des Darms sowie der Toleranz des Immunsystems zu haben. Bei chronischen Darmerkrankungen kommt es häufig zu einer Dysbiose, ein Ungleichgewicht der Darmflora.
Die Immunabwehr von Säugetieren ist ein komplexes System. Ein neu entdeckter Abwehrmechanismus der angeborenen Immunantwort sind extrazelluläre DNA-Netze. Sie werden vor allem von neutrophilen Granulozyten nach einer Stimulierung durch Botenstoffe des Körpers oder durch Krankheitserreger gebildet. Nach ihrer Aktivierung stoßen Neutrophile ihre DNA nach außen. Diese ist kombiniert mit antimikrobiellen Substanzen in der Lage Erreger zu binden, zu entschärfen und zu töten. Somit helfen diese DNA-Netze Infektionen im Körper einzugrenzen. Es wurden jedoch auch schädliche Wirkungen von DNA-Netzen bei einer unzureichenden Regulierung gezeigt. Bei ausgewählten Autoimmunerkrankungen (immunvermittelte, hämolytische Anämie), systemischen und lokalen bakteriellen Infektionen konnte beim Hund ein erhöhter Gehalt an DNA-Netzen nachgewiesen werden. Im Zusammenhang mit chronischen Darmerkrankungen ist es von großem Interesse, dass bei Mäusen und Menschen eine vermehrte Bildung von DNA-Netzen bei Kolitis nachgewiesen werden konnte.
Weiterhin kann man bei chronischen Darmerkrankungen einen Zusammenhang mit dem enteralen Mikrobiom ziehen. Inwieweit dieses von DNA-Netzen beeinflusst wird, ist derzeit ungeklärt.
Die Grundidee dieses Forschungsvorhabens ist aufzuklären, welche Rolle DNA-Netze bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und in der Immunabwehr gegen bakterielle Infektionserreger des Hundes spielen oder wie sie das enterale Mikrobiom beeinflussen. Das wiederum ermöglicht Rückschlüsse auf die Entstehung und die Entwicklung neuer Ansätze für gezielte Therapien der chronischen Darmerkrankung.

Kooperationspartner:

Prof. Dr. Marcus Fulde, Freie Universität Berlin, Fachbereich Veterinärmedizin, Institut für Mikrobiologie und Tierseuchen

Prof. Dr. Jan Suchodolski, Department of Small Clinical Sciences, Texas A&M College of Veterinary Medicine & Biomedical Sciences

Drittmittelprojekt: DFG, 335.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses
Klinik für Pferde
Institut für Biochemie

Projektdetails:
Die rezidivierende Uveitis des Pferdes (ERU) ist die wichtigste Augenerkrankung bei Pferden, aber die genaue Pathogenese ist noch nicht vollständig geklärt. Darüber hinaus tritt die rezidivierende Uveitis auch beim Menschen sowie bei fast allen domestizierten Tieren auf. Da bei erkrankten Pferden autoreaktive Antikörper nachgewiesen werden können, wird die klassische ERU als Autoimmunerkrankung angesehen. Die klassische Form der ERU ist durch eine akute serofibrinöse und plasmazelluläre Entzündung des Ziliarkörpers, der Iris, der Choroidea und anderer Augenstrukturen gekennzeichnet. Die Krankheit geht häufig in eine chronische Form mit wiederkehrenden intervallischen Schüben über. Die Schübe führen zu einer fortschreitenden Zerstörung der intraokularen Strukturen und schließlich zur Erblindung.
Neben Autoimmunprozessen werden Leptospira-Infektionen als Ursache für ERU bei Menschen, Pferden, Hunden und Rindern diskutiert. Bei über 60 % der an ERU erkrankten Pferde wurde Leptospira interrogans im VBF mittels PCR oder mikroskopischem Agglutinationstest (MAT) nachgewiesen. Auch die mikrobiologische Kultur von Leptospira interrogans aus VBF wurde in weiteren Studien nachgewiesen. Dennoch wird die Rolle des Erregers in der Pathogenese der ERU weiterhin kontrovers diskutiert. Da das Auge als eines der immunprivilegierten Kompartimente im Körper durch spezielle Barrieren geschützt ist, ist die Einwanderung von schützenden Immunzellen in das Auge stark reguliert. Eine Schädigung der Blut-Retina-Schranke ist ein typisches pathologisches Merkmal der ERU und führt oft zu einer großen Anzahl von einwandernden Immunzellen ins Auge. Es stellt sich die Frage, ob die Barriere durch infektiöse Erreger wie Leptospira gestört wird, oder ob die Infektion eine Folge der immunvermittelten Pathogenese der ERU ist. Diese Fragen sind noch nicht vollständig geklärt. Unabhängig vom Nachweis von Leptospira bei ERU-erkrankten Pferden scheint die Pathogenese der ERU jedoch eine hochkomplexe, veränderte Immunreaktion des Auges zu sein. Interessanterweise findet sich bei ERU-Patienten in einigen Populationen auch eine Anhäufung verschiedener Leukozytenpopulationen wie Granulozyten, die histologisch in der Netzhaut nachgewiesen wurden. Allerdings ist insbesondere die Rolle der neutrophilen Granulozyten bei ERU noch unklar und steht im Mittelpunkt dieses Projekts.

Resultate:

Neutrophil Extracellular Traps in the Pathogenesis of Equine Recurrent Uveitis (ERU).

Fingerhut L, Ohnesorge B, von Borstel M, Schumski A, Strutzberg-Minder K, Mörgelin M, Deeg CA, Haagsman HP, Beineke A, von Köckritz-Blickwede M, de Buhr N.

Cells. 2019 Nov 27;8(12). pii: E1528. doi: 10.3390/cells8121528.

 

Fingerhut L, Dolz G, de Buhr N. 2020. What Is the Evolutionary Fingerprint in Neutrophil Granulocytes? Int J Mol Sci 21:1-37.

 

Fingerhut L, Yücel L, Struzberg-Minder K, von Köckritz-Blickwede M, Ohnesorge B, de Buhr N. 2022. Ex Vivo and In Vitro Analysis Identify a Detrimental Impact of Neutrophil Extracellular Traps on Eye Structures in Equine Recurrent Uveitis. Front Immunol 13:1-20.

Kooperationspartner:

Prof. Dr. Cornelia Deeg, Philipps Universität Marburg, FB Medizin, Experimentelle Ophthalmologie, Marburg

Prof. Dr. Andreas Beineke, Institute for Pathology, TiHo

Dr. Katrin Strutzberg-Minder, IVD, Hannover, Germany

Prof. Dr. Henk Haagsman, Department of Infectious Diseases & Immunology, Division Molecular Host Defence, Faculty of Veterinary Medicine, Utrecht University, Netherlands

Drittmittelprojekt: Niedersächsischen Ministeriums für Wissenschaft und Kultur , 3.452 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses
Institut für Virologie

Projektdetails:
Das Ziel war es eine Lehrveranstaltung zu dem Thema "Basistraining zur Anwendung der Fluoreszenzmikroskopie"" für Studierende der Biologie und der Veterinärmedizin über das Dokumentationssystem in der TiHo-Moodle-Plattform zu erstellen. Dieses Modul kann für die Studierenden im Selbststudium erarbeitet werden. Es wird unterlegt durch Texte, Videos und fachspezifischen Fragen, die nach Bearbeitung und Sicht der Videos beantwortet werden müssen. Wesentliche Teile der Inhalte werden auch als zusammenfassende Einheiten als OER im Portal Twillo online gestellt und eignen sich insbesondere für Studierende aus naturwissenschaftlichen Studiengängen, Schüler:innen sowie Auszubildende (tier-)medizinischer Berufe. "

Drittmittelprojekt: Niedersächsische Ministerium für Wissenschaft und Kultur, 1.225.000 EUR

Kliniken/Institute:
Klinik für Kleintiere
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses

Projektdetails:
Auf das Coronavirus trainierte Spürhunde werden in diesem Herbst bei mehreren Musikveranstaltungen eingesetzt und mit Antigen- und rtRT-PCR-Tests verglichen. Dies wird weitere Erkenntnisse darüber liefern, wie Corona-Spürhunde am besten bei der Detektion infizierten Menschen eingesetzt werden können.

Resultate:

www.backtoculture.de

Kooperationspartner:

Medizinischen Hochschule Hannover,

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf,

Hannover Concerts,

Proevent,

Awias Aviation Services

Drittmittelprojekt: Akademie für Tiergesundheit, 24.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses

Projektdetails:
Trotz der intensiven Bemühungen die Tiergesundheit zu verbessern, erkranken Schweine
immer noch häufig an Pneumonien. Diese führen zu großen wirtschaftlichen Verlusten.
Ursachen können sowohl Viren als auch Bakterien sein. In den meisten Fällen handelt es
sich jedoch um komplexe Faktorenkrankheiten, an denen mehr als ein Erreger sowie die
komplexe Stressreaktion des Wirtes bzw. die Wirtsimmunantwort beteiligt sind.
Das Ziel dieser Studie ist es zu erforschen, welche Wirkung bakterielle Co-Infektionen und
Faktoren des Wirtes auf den Verlauf einer Pneumonie beim Schwein haben. Zunächst soll
das bakterielle Wachstumsverhalten in Co-Kulturen von Actinobacillus pleuropneumoniae,
Streptococcus suis und Haemophilus parasuis analysiert werden. Darauf aufbauend soll
dann der Einfluss von Wirtsfaktoren auf die Vermehrung und Virulenz von den Bakterien
untersucht werden. Als Wirtsfaktoren sollen Komponenten des angeborenen Immunsystems
sowie Stresshormone berücksichtigt werden. Als erste Zelle bei Infektionen wandern
neutrophile Granulozyten ein. Dabei stellt die Ausbildung von extrazellulären DNA-Netzen
einen wichtigen Abwehrmechanismus dar. Diese können Pathogene binden und durch die
Einlagerung von Komponenten wie Histonen und antimikrobiellen Peptiden (AMP) abtöten.
AMP spielen sowohl in DNA-Netzen eingelagert als auch durch direkte antimikrobielle
Wirkung eine Rolle. Zu den AMP gehören in der Familie der porcinen Cathelicidine z.B. PR-
39 und PMAP-37. Der Einfluss von AMP und DNA-Netzen auf die drei Pathogene soll in
Einzelkulturen vergleichend zu Ko-Kulturen untersucht werden. Zum anderen soll der
Einfluss von Kurzzeit- und Langzeitstress auf Bakterien, AMP Wirkung und DNA-Netze
durch die Inkubation mit Stresshormonen analysiert werden. Als Kurzzeitstresshormone
sollen Adrenalin und Noradrenalin und als Langzeitstresshormon Kortisol verwendet werden.
Alle Hormone gehören zu den Katecholaminen. Die erhobenen Daten sollen im Anschluss
an das beantragte Projekt für die Testung in einem Zellkultursystem der Lunge verwendet
werden. Dort soll das Zusammenspiel aller Komponenten für umfassende Rückschlüsse auf,
die in vivo Situation erforscht werden.

Resultate:

Bonilla MC, Fingerhut L, Alfonso-Castro A, Mergani A, Schwennen C, von Köckritz-Blickwede M, de Buhr N. 2020. How Long Does a Neutrophil Live??The Effect of 24 h Whole Blood Storage on Neutrophil Functions in Pigs. Biomedicines 8:278.

Drittmittelprojekt: Ministry of Science and Culture of Lower Saxony, 186.057 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses
Institut für Mikrobiologie Zentrum für Infektionsmedizin

Projektdetails:
The worldwide occurrence of resistant bacteria limits the efficiency of antibiotic-based treatment concepts. Therefore, new promising therapeutic approaches are needed, such as the strengthening of the host's defense by stimulating the immune system. Since the complex host-pathogen interactions are still poorly understood, detailed knowledge is required to apply therapeutic strategies based on the innate immune system. However, animal-free in vitro model systems for infection and interaction studies as well as for drug screenings are only a real alternative if the results obtained can be reliably transferred to the in vivo situation. However, due to lack of complexity, incorrect cell differentiation status, and lack of physiological conditions, in vitro systems do not sufficiently accurately simulate the in vivo situation during infection or inflammatory response.
The project aims to characterize the innate immune response with focus on lung epithelial cells against respiratory bacteria such as the human pathogen Staphylococcus aureus or the zoonotic pathogen Streptococcus suis in vitro and ex vivo. The complexity of the infection model is significantly increased by physiologically relevant oxygen conditions (defined hypoxic conditions, <10% O2 by means of a hypoxia glove box) and by 3D co-cultivation of human and porcine pulmonary epithelial cells and neutrophils.
This study will help to minimize false negative results in screening potential protective immunomodulators or antibiotics that are found to be effective in vitro but ineffective in vivo. Increased complexity of the model system also allows the in vitro system to approach the in vivo situation and will help to reduce the number of animals.

Resultate:

Influence of Oxygen on Function and Cholesterol Composition of Murine Bone Marrow-Derived Neutrophils.

Branitzki-Heinemann K, Brogden G, von Köckritz-Blickwede M.

Methods Mol Biol. 2020;2087:223-233. doi: 10.1007/978-1-0716-0154-9_17.

 

Differentiation and Functionality of Bone Marrow-Derived Mast Cells Depend on Varying Physiologic Oxygen Conditions.

Möllerherm H, Meier K, Schmies K, Fuhrmann H, Naim HY, von Köckritz-Blickwede M, Branitzki-Heinemann K.

Front Immunol. 2017 Nov 30;8:1665. doi: 10.3389/fimmu.2017.01665. eCollection 2017.

Kooperationspartner:

Prof. A. Bleich, PhD - MHH, Institut für Versuchstierkunde

Prof. Dr. M. Stiesch - MHH, Klinik für Zahnärztliche Prothetik und Biomedizinische Werkstoffkunde

Prof. Dr. Gerhard Breves - TiHo, Physiologisches Institut

Prof. Dr. Pablo Steinberg - TiHo, Institut für Lebensmitteltoxikologie und Chemische Analytik

Prof. Dr. med. Tim Sparwasser - Dr. Luciana Berod

Twincore, Zentrum für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung GmbH, Institut für Infektionsimmunologie,

Dr. Jörn Tongers - MHH, Klinik für Kardiologie und Angiologie

Prof. Dr. Jürgen Wienands, Dr. Niklas Engels -

Universitätsmedizin Göttingen, Institut für Zelluläre & Molekulare Immunologie

Prof. A. Bleich, PhD - MHH, Institut für Versuchstierkunde

Prof. Dr. Tobias Cantz - MHH, Exzellenzcluster REBIRTH, Klinik für Gas-troenterologie, Hepatologie und Endokrinologie

Dr. Tanja Hansen- Fraunhofer ITEM, Klinische Chemie und ADME

Dr. Andres Hilfiker - MHH, Klinik für Herz, Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie, LEBAO

Prof. Dr. Ulrich Martin, Dr. Ruth Olmer

MHH, Klinik für Herz, Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie, LEBAO

Prof. Dr. Axel Schambach, PhD, Dr. Michael Rothe - MHH, Institut für Experimentelle Hämatologie

Prof. Dr. Wolfgang Baumgartner - TiHo, Institut für Pathologie

Prof. Dr. Albert Osterhaus - TiHo, Research Center for Emerging Infections and Zoonoses (RIZ)

Prof. Dr. M. von Köckritz-Blickwede - TiHo, Research Center for Emerging Infections and Zoonoses (RIZ)/Institut für Physiologische Chemie

Prof. Dr. Dr. Daniel Strech - MHH, Institut für Geschichte, Ethik und Philosophie der Medizin

Prof. Dr. Nils Hoppe - Leibniz Universität Hannover, Leibniz Forschungsinitiative CELLS: Centre for Ethics and Law in the Life Sciences (CELLS-LUH)

Prof. A. Bleich, PhD - MHH, Institut für Versuchstierkunde

Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses

Projektdetails:
S. aureus is a multifaceted commensal organism and a potentially harmful human pathogen. It can cause a broad spectrum of infections, which can involve any organ. Beside toxin mediated diseases, it can also play a role as an intracellular pathogen. In vivo studies concern the association of S. aureus and gastrointestinal disorders focussed on the colonization of the gastrointestinal tract by S. aureus, and on the influence of staphylococcal toxins. In this study the influence of S. aureus infections on the function of human intestinal cells were investigated in an in vitro colon carcinoma (Caco)-2 cell model. It could be shown that S. aureus Newman wild type (WT) and the mutant strain S. aureus Newman Äeap exhibiting a lack of the extracellular adherence protein (Eap), were able to invade day 7 post-confluent Caco-2 cells followed by intracellular survival, persistence and replication, even though substantial less S. aureus Newman Äeap bacteria were invasive. Staphylococcal infection did not induce any cytotoxic effect observed by a membrane integrity test showing lactate-dehydrogenase (LDH)-release of infected cells remained unchanged compared to uninfected cells. This was in addition visualized microscopically with LIVE/DEAD Viability/Cytotoxicity Kit for mammalian cells after infection with S. aureus Newman WT expressing the green fluorescence protein (GFP). However, the function of the infected cells was altered: a decrease in enriched specific activity of sucrose from the marker glycoprotein human sucrase-isomaltase (hSI) was observable in the apical membrane fraction 48h after infection. Specific SI-activity was increased in the basolateral membrane fraction as well as decreased in the apical membrane fraction with no alterations in the catalytic capacity. Results obtained from this study suggest that infections with S. aureus could influence the sorting of hSI, leading to intestinal disorders followed by symptoms like diarrhea. Further investigations based on these results will give new insights in S. aureus gut infections and the association with gastrointestinal diseases, which could possibly enable therapeutic steps because of shedding light on the causes of symptoms.

Drittmittelprojekt: DAAD Dres. Jutta & Georg Bruns Stiftung , 70.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses

Resultate:

Baien SH, Seele J, Henneck T, Freibrodt C, Szura G, Moubasher H, Nau R, Brogden G, Mörgelin M, Singh M, Kietzmann M, von Köckritz-Blickwede M, de Buhr N. 2020. Antimicrobial and Immunomodulatory Effect of Gum Arabic on Human and Bovine Granulocytes Against Staphylococcus aureus and Escherichia coli. Front Immunol 10:1-18.

 

Baien SH, Langer MN, Heppelmann M, von Köckritz-Blickwede M, de Buhr N. 2018. Comparison Between K3EDTA and Lithium Heparin as Anticoagulant to Isolate Bovine Granulocytes From Blood. Front Immunol 9:1-13.

Kooperationspartner:

Dr. Jana Seele und Prof. Roland Nau: Department of Geriatrics, Evangelisches Krankenhaus Göttingen-Weende, Göttingen,

Germany und Department of Neuropathology, University Medical Center Göttingen, Georg-August-University Göttingen, Göttingen, Germany

Drittmittelprojekt: LUH, 30.000 EUR

Kliniken/Institute:
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses

Projektdetails:
Es wird ein effizientes, kostengünstiges Testsystem etabliert, um eine hohe Anzahl von Personen möglichst schnell
(> 1.000/Tag) zu screenen. In drei Prozessschritten werden i) Proben in mobilen Testzentren entnommen
(Rachenabstrich nach Standard des Robert-Koch-Instituts), ii) aufgearbeitet (RNA-Isolation) und iii) mittels PCRAnalytik nach dem Protokoll der Charité Berlin1 ausgewertet. Positive Ergebnisse aus dem Screening werden
diagnostisch über zertifizierte Labore bestätigt und dem lokalen Gesundheitsamt gemeldet. Die mobilen Stationen
werden auf Basis von flexibel aufstellbaren Schiffscontainern aufgebaut und sowohl für die Abstrichentnahme
als auch die Aufreinigung eingerichtet. Auf diese Weise wird eine strikte Trennung zwischen der Entnahme und
der Aufarbeitung potentiell infektiösen Materials im mobilen Container und der anschließenden Analytik der
nicht-infektiösen RNA-Proben in separaten Laboren sichergestellt.