Forschungsprojekte

Drittmittelprojekt: MWK Niedersachsen und Leibniz-Gesellschaft, 2.390.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Mikrobiologie Zentrum für Infektionsmedizin
Außenstelle für Epidemiologie (Bakum)

Projektdetails:
Der Leibniz WissenschaftsCampus "Evolutionary Ecology of Zoonotic Pathogens during Agricultural Transformations" des Leibniz-Instituts DSMZ am Standort Braunschweig, forscht gemeinsam mit der TU Braunschweig, der Tierärztlichen Hochschule Hannover, dem Niedersächsischen Ministerium für Wissenschaft und Kultur, dem Deutschen Primatenzentrum-Leibniz-Institut für Primatenforschung, dem Johann Heinrich von Thünen Institut und dem Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung. Das Ziel des DSMZ-WissenschaftsCampus, ist es, durch systematische Ansätze mehr Informationen über die Verbreitung und Resistenz von Zoonose-auslösenden Pathogenen zu erhalten und damit mehr über ihre evolutionäre Ökologie zu erfahren. Im Fokus der neuen Forschungsarbeiten steht die Aufklärung der evolutionären Mechanismen, die diesen Krankheitserregern die Anpassung an die Umwelt ermöglichen und den Übergang auf den Menschen erleichtern. Dazu werden neueste molekularökologische und systembiologische Methoden, Modellierungen sowie datenwissenschaftliche Analysen eingesetzt. Der Fokus der Forschung richtet sich auf Krankheitserreger mit häufig ausgeprägter Antibiotika-Resistenz: Clostridioides difficile (Erreger schwerer Durchfallerkrankungen), Enterococcen (Harnwegs- und Wundinfektionen bis hin zur Sepsis) und porcine Coronaviren (seltene akute Atemwegserkrankungen).

Kooperationspartner:

DSMZ Braunschweig, TU Braunschweig, HZI Braunschweig, DPZ Göttingen, vTI Braunschweig

Drittmittelprojekt: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), 427.078 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Mikrobiologie Zentrum für Infektionsmedizin

Projektdetails:
Die Lungenseuche der Rinder ist eine kontagiöse Erkrankung des Respirationsapparates mit hoher sozioökonomischer Bedeutung in Ländern Afrikas südlich der Sahara. Die Erkrankung wird verursacht durch Mycoplasma mycoides subsp. mycoides (Mmm) und ist charakterisiert durch eine massive fibrinöse Pleuropneumonie mit Atemwegssymptomen und Fieber. Bei akutem Verlauf kann die Krankheit schnell zum Tode führen. Chronische Verläufe mit milderen klinischen Symptomen und typischen Lungenläsionen (Sequester) sind häufig. Symptomlose, chronisch infizierte Tiere stellen bei Verbringung in nicht infizierte Bestände eine besondere Ansteckungsgefahr dar. Die Lungenseuche der Rinder kann in Ländern mit gut strukturierten Veterinärdiensten und effizienten Seuchenbekämpfungsmaßnahmen (test- und Schlachtbestimmungen, Kontrolle der Tiertransporte und Bereitstellung von Mitteln zur Entschädigung der Landwirte) ausgerottet werden. Diese Maßnahmen sind jedoch in den meisten Teilen Afrikas nicht anwendbar. In Afrika wird mittels Impfung mit einem Lebendimpfstoff versucht, die Seuche einzudämmen. Die Impfung führt aber nur zu einem kurzen Infektionsschutz und es treten regelmäßig schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Bessere Kenntnisse über die Entstehung einer protektiven Immunantwort würde die Entwicklung eines besseren Impfstoffes unterstützen. Besonders bei den Abläufen zu Beginn der Infektion, beim ersten Kontakt der Bakterien mit den Zielzellen im Rind gibt es noch viele Wissenslücken. Die Lungenseuche der Rinder ist, wie andere durch Mykoplasmen verursachte Krankheiten, durch immunpathologische Vorgänge gekennzeichnet. Wir gehen davon aus, dass die Immunmodulation früh in der Infektion beginnt und für das Überleben der Bakterien im Wirt wichtig ist. Deshalb sind wir besonders an dieser initialen Wirt-Pathogen-Interaktion interessiert, die den Ausgang der Krankheit bestimmt. Im vorliegenden Projekt werden wir daher diese wichtige initiale Interaktion von Mmm mit den primären Zielzellen des Wirtsorganismus, sowohl in vitro als auch in vivo, auf molekularer Ebene untersuchen. Insbesondere sollen die molekularen Grundlagen der Adhäsion des Erregers an die Wirtszelle aufgeklärt werden. Dazu werden wir Adhäsine von Mmm identifizieren und deren zellulären Rezeptoren bestimmen. Wir untersuchen auch detailliert die frühe Reaktion der Epithelzellen des Wirtes auf den Kontakt mit dem Erreger. Darüber hinaus werden wir die Antikörperantwort gegen Moleküle, die in der frühen Phase der Infektion involviert sind. Das allgemeine Ziel dieses Projekts ist es, die molekularen Grundlagen der frühen Interaktion zwischen Erreger und Wirt besser zu verstehen. Dabei sollen Zielstrukturen identifiziert werden, welche die Entwicklung neuer therapeutischer Werkzeuge erleichtern.

Kooperationspartner:

PD Dr. Robert Kammerer

Friedrich-Loeffler-Institut

Bundesforschungsinstitut für Tiergesundheit

Institut für Immunologie

17493 Greifswald

Dr. Christiane Schnee (seit 12/2024)

Friedrich-Loeffler-Institut

Bundesforschungsinstitut für Tiergesundheit

Institut für molekulare Pathogenese

07743 Jena

Victor Mobegi, Ph.D.

University of Nairobi

Department of Medical Microbiology

Nairobi

Martin Kiogora Mwirigi

Kenya Agricultural and Livestock Research Organization

Nairobi

Elise Schieck, Ph.D.

International Livestock Research Institute, Nairobi

Dr. Martin Heller (bis 12/2024)

Friedrich-Loeffler-Institut

Bundesforschungsinstitut für Tiergesundheit

Institut für molekulare Pathogenese

07743 Jena

Drittmittelprojekt: DFG, 482.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Mikrobiologie Zentrum für Infektionsmedizin
Institut für Biochemie

Projektdetails:
Streptococcus suis kolonisiert häufig den oberen Respirationstrakt von Schweinen, kann aber auch schwere systemische Erkrankungen, wie Meningitis und Septikämie, verursachen. Die Pathogenese einer S. suis-Infektion sowie die Rolle der Virulenzfaktoren, vor allem des Poren-bildenden Toxins Suilysin (SLY) und der D-Alanin-D-Alanyl-Carrier-Ligase (DltA), sind nach wie vor nicht vollständig geklärt. Bislang weiß man, dass SLY verschiedene Wirtszellen durch Porenbildung schädigt und eine entzündliche Immunantwort auslöst. Die D-Alanylierung von Lipoteichonsäuren in der Zellwand durch DltA macht S. suis widerstandsfähiger gegenüber antimikrobiellen Peptiden (AMPs) und der Phagozytose durch Neutrophile.
Unser Ziel ist es, die Rolle von SLY und DltA während der Kolonisierung des porzinen Atemtraktes durch S. suis, seiner Ausbreitung über den Blutkreislauf und der Invasion des Zentralnervensystems zu klären. Dabei werden wir uns auf ihren Einfluss auf die Interaktion zwischen Monozyten/Makrophagen und Neutrophilen fokussieren. Wir stellen die Hypothese auf, dass die Wirtskompartimente die Expression von sly und dltA unterschiedlich beeinflussen und umgekehrt, dass SLY und DltA die angeborene Immunantwort des Wirtes beeinflussen, indem sie die Interaktion zwischen den Immunzellen modulieren und so zum Schutz von S. suis vor Abwehrmechanismen des Immunsystems beitragen.
Um dies zu untersuchen, werden wir komplexe Zellkultursysteme verwenden, die die drei Hauptkompartimente des Wirtes sehr genau nachbilden: eine Co-Kultur von ausdifferenzierten primären porzinen respiratorischen Epithelzellen und Alveolarmakrophagen, porzine Präzisionslungenschnitte, ein rekonstituiertes Vollblut-System und das Blut-Zerebrospinalflüssigkeit-Barriere-Modell. Diese Modelle werden mit einem S. suis Serotyp 2 Wildtyp-Stamm (wt), den isogenen Deletionsmutanten Δsly, ΔdltA und ΔdltAΔsly, sowie den entsprechenden komplementierten Mutanten infiziert.
Zunächst werden wir die sly- und dltA-Expression in den drei Kompartimenten mittels quantitativer real time-PCR und Western Blotting analysieren. Danach werden wir die Antwort der Monozyten/Makrophagen und Neutrophilen auf eine Infektion mit dem S. suis wt und den jeweiligen Mutanten untersuchen. Dabei werden wir uns auf die Bildung von Neutrophil Extracellular Traps und reaktiven Sauerstoffspezies, die Phagozytoseaktivität und die Freisetzung von bestimmten Zytokinen und AMPs konzentrieren. Zum Schluss werden wir untersuchen, wie infizierte Monozyten/Makrophagen Neutrophile, im Hinblick auf ihr Transmigrationsverhalten, ihre Phagozytoseaktivität und ihre Immunreaktion, beeinflussen und umgekehrt.
Die genauere Untersuchung der angeborenen Immunantwort auf eine Infektion mit S. suis in den drei unterschiedlichen Wirtskompartimenten wird uns ein besseres Verständnis darüber vermitteln, wie sich S. suis von einem harmlosen Kommensalen zu einem invasiven Erreger entwickeln kann und welche Rolle dabei SLY und DltA spielen.

Kooperationspartner:

Dr. Sophie Öhlmann (Institut für Bakteriologie und Mykologie, Veterinärmedizinische Fakultät, Universität Leipzig)

Kliniken/Institute:
Klinik für Heimtiere Reptilien und Vögel
Institut für Lebensmittelqualität und -sicherheit
Institut für Mikrobiologie Zentrum für Infektionsmedizin

Projektdetails:
Im Rahmen des Projekts werden bei Kaninchen und bei Meerschweinchen Phagen isoliert und charakterisiert. Ziel ist die in vitro und in vivo-Effektivitätstestung.

Drittmittelprojekt: DFG, 122.183 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Mikrobiologie Zentrum für Infektionsmedizin

Projektdetails:
Dieses Projekt ist eine Forschungskooperation mit dem Institut für Medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene der Medizinische Hochschule Hannover zur Klärung der Transzytose der enteroinvasiven, intrazellulären bakteriellen Die Salmonella Serovare als auch M. avium Subspezies nutzen verschiedene Darmzellentypen für den Eintritt in den Wirt. Die Translokation durch die Zellen ist allerdings weitgehend unbekannt. Das Ziel dieses Projektes ist, die Mechanismen der Translokation und die dafür nötigen Faktoren durch die Infektion von Darmorganoiden zu definieren.

Kooperationspartner:

Prof.Dr. Guntram Graßl

Institut für Medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene

Medizinische Hochschule Hannover

Drittmittelprojekt: Bundesanstalt für Landwirtschaft und Ernährung (BLE), 554.060 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Physiologie und Zellbiologie
Institut für Mikrobiologie Zentrum für Infektionsmedizin

Projektdetails:
Durchfallerkrankungen des Schweins durch Brachyspiren, wie B. hyodysenteriae und B. pilosicoli, haben
große wirtschaftliche Bedeutung, beeinträchtigen das Tierwohl in allen Altersklassen und tragen zum
Antibiotikaeinsatz in Schweinebeständen und damit auch zum Eintrag dieser Wirkstoffe und ihrer
Stoffwechselprodukte in die Umwelt bei. Trotzdem ist die Pathogenese dieser Erkrankungen kaum
erforscht. Insbesondere die Bedeutung von Unterschieden im krankmachenden Potenzial verschiedener
Bakterienisolate in Abhängigkeit vom genetischen Hintergrund der Schweine ist unklar. Dies verhindert
effiziente für eine moderne Nutztierhaltung angemessene Bekämpfungsansätze sowie die Entwicklung von
Konzepten zur Prophylaxe wie Impfungen oder die Zucht auf Krankheitsresistenz.
Ziel des beantragten Projektes ist es, mit Hilfe eines innovativen, auf andere Darmerreger übertragbaren in
vitro Organoid-Modells des Schweinedarms die Pathogenität von Brachyspiren-Infektionen besser zu
verstehen. Die Erkenntnisse sollen einer Neubewertung dieser Infektionen dienen und damit innerhalb
einer modernen, tiergerechten Schweinehaltung zur Verbesserung des Tierwohls sowie zur Reduktion des
Antibiotikaeinsatzes.

Kliniken/Institute:
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses
Institut für Mikrobiologie Zentrum für Infektionsmedizin

Projektdetails:
Im Rahmen des Projektes SeroFaSt - Mhyo soll ein serologischer on-farm Schnelltests zum Nachweis von
Mycoplasma-hyopneumoniae-Infektionen beim Schwein entwickelt werden. Dieser Test soll direkt im
landwirtschaftlichen Betrieb eine Unterscheidung zwischen geimpften und infizierten Tieren ermöglichen,
ohne dass Zeit- und kostenintensive Laboruntersuchungen notwendig sind. Die schnelle Identifizierung
infizierter Tiere soll eine umgehende, gezielte Behandlung ermöglichen und damit zu mehr Tierwohl und
einem besseren Verbraucherschutz führen.

Kliniken/Institute:
Institut für Lebensmittelqualität und -sicherheit
Klinik für Kleintiere
Institut für Mikrobiologie Zentrum für Infektionsmedizin
Institut für Pathologie
Institut für Pharmakologie Toxikologie und Pharmazie

Projektdetails:
Das Projekt "Phagen in der Kleintiermedizin" wird in Kooperation zwischen der Klinik für Kleintiere, dem Institut für Pharmakologie, Toxikologie und Pharmazie, dem Institut für Lebensmittelqualität und -sicherheit/Center for Translational Studies und dem Institut für Mikrobiologie sowie dem Institut für Pathologie durchgeführt. Es sollen neue Erkenntnisse zur Wirksamkeit von Bakteriophagen (Phagen) gewonnen werden, die spezifisch Staphylococcus (S.) pseudintermedius, ESBL-bildenden E. coli, Acinetobacter baumanii und Pseudomonas aeruginosa sowie multiresistente Enterokokken infizieren. Dazu soll die Anwendung spezifischer Bakteriophagen in ex-vivo Modellen erprobt werden.
Für die Isolierung und Charakterisierung neuer Phagen werden aktuelle und praxisrelevante Bakterienisolate benötigt. Die Bakterienisolate werden vom Institut für Mikrobiologie aus klinischen Proben gewonnen und asserviert. Das Institut für Mikrobiologie charakterisiert die Bakterienisolate und wählt anhand verschiedener Kriterien Isolate mit hoher Praxisrelevanz aus. Hierfür können klinische Parameter und Resistenzmuster herangezogen werden sowie Kriterien, die in Absprache mit den Kooperationspartnern festgelegt werden.

Drittmittelprojekt: BLE, 675.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Mikrobiologie Zentrum für Infektionsmedizin
Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin / Ambulatorische Klinik

Projektdetails:
Als Ziele einer zukunftsweisenden landwirtschaftlichen Schweineproduktion werden die Steigerung von Tierwohl, Verbraucherschutz und Produktionseffizienz gleichermaßen definiert. Im Rahmen der Schweineproduktion immer wieder auftretende Atemwegserkrankungen, die für mehr als die Hälfte aller Antibiotikaverabreichungen verantwortlich sind, erschweren oftmals das Erreichen dieser Ziele. Dabei spielt Mycoplasma hyopneumoniae (M.hyo) eine zentrale Rolle. Der Erreger verursacht einerseits eine interstitielle Lungenentzündung, vor allem bei Absetz- und Mastschweinen ("enzootische Pneumonie"), andererseits erhöht er bei einer Besiedelung des Atemtraktes aber vor allem auch die Anfälligkeit der Tiere gegenüber anderen Lungeninfektionserregern. Eine Impfung verhindert nur die klinische Erkrankung der betroffenen Bestände, nicht jedoch die Besiedelung der Lungen durch den Erreger. Da derzeit nicht zwischen Impf- und Infektionsantikörpern unterschieden werden kann, ist die Beteiligung des Erregers oft schwer abschätzbar, was die Einleitung gezielter, wirtschaftlich effizienter Behandlungskonzepte, vor allem bei chronisch-rezidivierenden Atemwegserkrankungen erschwert.
Ziel dieses Projektes ist daher die Entwicklung eines innovativen Schnelltest, der es direkt im Betrieb, ohne aufwendige Probenentnahme, Probenversand und externe Laborkosten ermöglicht, regelmäßig den serologischen Antikörperstatus der Schweine in Bezug auf M. hyopneumoniae zu überprüfen und zu überwachen, und dabei zwischen Impf-Antikörpern und Infektionsantikörpern zu unterscheiden. Ein solcher on-farm Schnelltest würde daher zur Steigerung des Tierwohls und der Verbrauchersicherheit führen sowie, durch Zeit- und Kostenersparnis, auch zu einer Steigerung der Produktionseffizienz der landwirtschaftlichen Schweineproduktion beitragen.
Die Entwicklung dieses Schnelltests erfordert die Identifizierung und Validierung von Antigenen, die (I) nur während der Infektion von M.hyo gebildet werden und im Schwein zur Bildung von Antikörpern führen, (II) nicht von Antikörpern, die nach der Immunisierung von Schweinen mit kommerziell zugelassenen Impfstoffen gebildet werden (Impf-Antikörper), erkannt werden, und die (III) spezifisch für M.hyo sind, d.h. die keine Kreuzreaktivität mit Antikörpern gegen andere, beim Schwein vorkommende Mycoplasma Arten (M. hyosynoviae, M. hyorhinis, M. flocculare) zeigen.

Drittmittelprojekt: DFG, 362.650 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Mikrobiologie Zentrum für Infektionsmedizin

Projektdetails:
Es wird allgemein angenommen, dass virale und bakterielle Co-Infektionen im Respirationstrakt prädisponierend für Infektionen durch Streptococcus suis sind. Wahrscheinlich beruhen die prädisponierenden Effekte auf einer Beeinträchtigung mukoziliärer Clearance- und Barrierefunktionen sowie auf Modulationen der Immunantwort, die Adhärenz und Invasion von S. suis fördern. Allerdings sind die Prozesse und Mechanismen der Interaktionen von S. suis mit co-infizierten respiratorischen Zellen bisher nur wenig bekannt. Unsere bisherigen Ergebnisse ergaben, dass porzine Influenzaviren (SIV) die Interaktionen von S. suis mit respiratorischen Zellen in einem zweistufigen Prozess beeinflussen. Initial wird die Adhärenz und Kolonisation der Streptokokken durch Bindung von Sialinsäureresten der Kapselpolysaccharide an Hämagglutinin an der Oberfläche SIV-infizierter Zellen vermittelt. In einem zweiten Schritt wird durch SIV-induzierte Ziliostase und Reduzierung der mukosalen Barriere die Invasion von S. suis in tiefere Zellschichten ermöglicht. Dieser Prozess ist sehr wichtig für die Pathogenität von S. suis, da er Voraussetzung für die weitere Invasion in den Blutkreislauf und die Ausbreitung des Erregers ist.
Im Folgeprojekt werden wir uns auf die Effekte mukosaler Schäden durch co-infizierende Pathogene auf Interaktionen von S. suis mit der respiratorischen Barriere konzentrieren. Wir gehen davon aus, dass das Ausmaß der mukosalen Schädigung einen entscheidenden Einfluss auf den Verlauf einer S. suis Infektion hat. Wir werden die gleichen primären Zellmodelle nutzen wie im vorherigen Projekt. Allerdings werden wir als co-infizierendes Pathogen statt SIV nun Bordetella bronchiseptica einsetzen. Von B. bronchiseptica ist bekannt, dass in Schweinen Co-Infektionen mit S. suis auftreten (beide sind am Porcine Respiratory Disease Complex beteiligt). Zudem haben experimentelle Infektionen gezeigt, dass B. bronchiseptica Schweine für intranasale Infektionen mit S. suis prädisponiert. Unsere bisherigen Untersuchungen haben außerdem ergeben, dass B. bronchiseptica mukosale Schäden verursacht, die von Ziliostase bis zur Ablösung Zilien-tragender Epithelzellen reichen, was zur Förderung der Adhärenz, Invasion und Zytotoxizität von S. suis führte. Daher sind unsere Hauptziele (i) die Charakterisierung von Effekten (milder und schwerer) mukosaler Schäden durch B. bronchiseptica auf die Adhärenz und Invasion von S. suis, (ii) die nähere Klärung der Rolle des S. suis Toxins Suilysin in diesen Interaktionen sowie (iii) die Analyse der Zellantwort von B. bronchiseptica-infizierten respiratorischen Zellen auf S. suis. Als Erkenntnisgewinn erwarten wir nähere Einblicke in die komplexen Pathogen-Wirt Interaktionen während der initialen Phase von S. suis Infektionen und, allgemein, während bakteriell-bakterieller Co-Infektionen im porzinen Respirationstrakt. Darüber hinaus können unsere Analysen der Wirtszellantworten dazu beitragen, Modulationen mukosaler Immunantworten durch Co-Infektionen zu identifizieren.

Resultate:

https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/280771934/ergebnisse