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Drittmittelprojekt: MWK, 4.000.000 EUR

Kliniken/Institute:
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses
Institut für Pathologie

Projektdetails:
Das im letzten Jahr neu entdeckte Coronavirus SARS-CoV-2 (Betacoronavirus, Coronavirdae) verursacht
aktuell eine globale Pandemie. Die Todesrate wird aufgrund aktueller Berechnungen zwischen 0,25 %
und 12% geschätzt (Wilson et al. 2020, Mizumoto et al. 2020). Bisher gibt es keine Prophylaxe oder
Therapie gegen die durch SARS-CoV-2 verursachte Erkrankung "COVID-19". Die Herkunft von SARS-CoV2 ist bisher unbekannt, allerdings werden Fledermäuse und Schuppentiere aktuell als Überträger
diskutiert (Tsan-Yuk Lam et al. 2020). Daher sind experimentelle Tiermodelle eine effiziente, sichere,
schnelle und somit unabdingbare Basis für die Entwicklung und Testung von präventiven und
therapeutischen Maßnahmen gegen SARS-CoV-2-Infektionen beim Menschen.
Frettchen gelten als geeignete Testmodelle für die Erforschung der Pathogenese und Entwicklung von
Impfstoffen gegen das 2003 entdeckte SARS-CoV-1. SARS-CoV-1 und -2 nutzen über das virale spike (S)
Protein den Wirtszellrezeptor ACE2 (Hoffmann et al. 2020), um Wirtszellen zu infizieren. Daher werden
Frettchen bereits für die Erforschung von SARS-CoV-2 eingesetzt (Callaway 2020). Phylogenetische
Analysen des ACE2 Rezeptors (Abb. 1, Anhang 1) zeigen, dass eine enge genetische Verwandtschaft
zwischen dem ACE2 Rezeptor von Menschen und Kaninchen vorliegt, und sich somit Frettchen und
insbesondere auch Kaninchen deutlich besser für die Forschung zum SARS-CoV-2 eignen als z.B. das
häufig eingesetzte Mausmodell. Zusätzlich werden Hamster als geeignetes Modell angesehen (Cohen,
2020). Darüber hinaus sind nicht-menschliche Primaten (NHP) für die Testung von Impfstoffen von
zentraler Bedeutung, da sie die Immunantwort des Menschen am besten widerspiegeln. Ausgewählte
Wirkstoffe und Impfstoffe, die sich als geeignet und sicher in den oben genannten Tiermodellen
erwiesen haben, sollen zur abschließenden Bewertung in NHP-Modellen getestet werden.
Beim Testen von Impfstoffkandidaten und Antikörperpräparaten in Humanstudien besteht wie bei
anderen Coronaviren das Risiko einer erhöhten Anfälligkeit für SARS-CoV-2-Infektionen, was bei einer
natürlichen Infektion zu einer schwerwiegenderen Erkrankung führt. Dies kann durch eine
antikörperabhängige Verstärkung, durch verzerrte Immunantworten (z.B. durch T-Zellen) oder durch
eine Kombination solcher Mechanismen verursacht werden. Hinweise für eine solche Verstärkung
wurden bereits für Impfstoffe gegen SARS und MERS erhalten und es muss sichergestellt werden, dass
eine vergleichbare Problematik nicht bei einem Impfstoff auftritt, der zur Bekämpfung der COVID-19-
Pandemie eingesetzt wird. Daher ist es von größter Bedeutung, Tiermodelle zu etablieren, die den normale und den therapeutisch
verbesserten Krankheitsverlauf von COVID-19 für eine optimale Risikominimierung nachbilden. Daher
sollen hier schnellstmöglich ab sofort experimentelle Testmodelle im Frettchen, Kaninchen und Hamster
in den BSL-3-Laboren und auch Tierstallungen am Research Center for Emerging Infections and Zoonoses
(RIZ), sowie mit nicht-menschliche Primaten (NHP) am Primatenzentrum in Göttingen etabliert werden,
um diese Modelle für die unmittelbare Testung von neuen antiviralen Strategien und
Impfstoffentwicklungen einzusetzen. Für die Durchführung dieser Tierversuche ist ein höchstmöglicher
Standard im Sinne des Tierschutzes und der Biosicherheit erforderlich. Die beteiligten Einrichtungen
verfügen über die fachliche Expertise und auch institutionelle Voraussetzung mit modernster
Gebäudetechnologien, um diesen Standards gerecht zu werden. Damit können diese Einrichtungen mit
der Etablierung dieser Tiermodelle eine Plattform für die regionale, aber auch nationale und
internationale Forschung liefern, um schnellstmöglich die Testung von Wirkstoffen und Impfstoffen
umzusetzen.

Drittmittelprojekt: EU Kommission (Horizon 2020), 3.034.581 EUR

Kliniken/Institute:
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses

Drittmittelprojekt: BMBF, 46.843 EUR

Kliniken/Institute:
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses

Projektdetails:
Das Ziel des Projektes ist es, die genetische Vielfalt von "tick-borne encephalitis virus" (TBEV; deutsch:
Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME)-Virus) und die virus-spezifische T-Zellantwort zu
charakterisieren. Dabei gilt es die Hypothese, dass TBEV-spezifische T-Zellantworten mit
verschiedenen Phänotypen und unterschiedlicher Proteinspezifität zum Schutz oder zur
Neuropathogenese von TBEV-Infektionen in Mensch und Maus beitragen, zu untermauern. Die
detaillierte Charakterisierung der T-Zell-Immunantwort in Mensch und Maus bildet die Grundlage für
zukünftige Forschung an verbesserten Vakzinen, die gezielter das Immunsystem stimulieren und somit
einen stärkeren und länger anhaltenden Impfschutz bieten könnten.

Drittmittelprojekt: CEPI, 821.851 EUR

Kliniken/Institute:
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses

Projektdetails:
Rift Valley Fever Impfstoffentwicklung

Drittmittelprojekt: DFG, 176.898 EUR

Kliniken/Institute:
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses

Projektdetails:
Abwehrschwächen gegenüber Infektionen und ihre Kontrolle

Drittmittelprojekt: DFG, 214.427 EUR

Kliniken/Institute:
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses
Institut für Pathologie

Projektdetails:
Virus detection, pathogenesis and intervention

Drittmittelprojekt: DFG, 216.332 EUR

Kliniken/Institute:
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses
Institut für Pathologie

Projektdetails:
Virus detection, pathogenesis and intervention

Drittmittelprojekt: Akademie für Tiergesundheit, 24.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses

Projektdetails:
Trotz der intensiven Bemühungen die Tiergesundheit zu verbessern, erkranken Schweine
immer noch häufig an Pneumonien. Diese führen zu großen wirtschaftlichen Verlusten.
Ursachen können sowohl Viren als auch Bakterien sein. In den meisten Fällen handelt es
sich jedoch um komplexe Faktorenkrankheiten, an denen mehr als ein Erreger sowie die
komplexe Stressreaktion des Wirtes bzw. die Wirtsimmunantwort beteiligt sind.
Das Ziel dieser Studie ist es zu erforschen, welche Wirkung bakterielle Co-Infektionen und
Faktoren des Wirtes auf den Verlauf einer Pneumonie beim Schwein haben. Zunächst soll
das bakterielle Wachstumsverhalten in Co-Kulturen von Actinobacillus pleuropneumoniae,
Streptococcus suis und Haemophilus parasuis analysiert werden. Darauf aufbauend soll
dann der Einfluss von Wirtsfaktoren auf die Vermehrung und Virulenz von den Bakterien
untersucht werden. Als Wirtsfaktoren sollen Komponenten des angeborenen Immunsystems
sowie Stresshormone berücksichtigt werden. Als erste Zelle bei Infektionen wandern
neutrophile Granulozyten ein. Dabei stellt die Ausbildung von extrazellulären DNA-Netzen
einen wichtigen Abwehrmechanismus dar. Diese können Pathogene binden und durch die
Einlagerung von Komponenten wie Histonen und antimikrobiellen Peptiden (AMP) abtöten.
AMP spielen sowohl in DNA-Netzen eingelagert als auch durch direkte antimikrobielle
Wirkung eine Rolle. Zu den AMP gehören in der Familie der porcinen Cathelicidine z.B. PR-
39 und PMAP-37. Der Einfluss von AMP und DNA-Netzen auf die drei Pathogene soll in
Einzelkulturen vergleichend zu Ko-Kulturen untersucht werden. Zum anderen soll der
Einfluss von Kurzzeit- und Langzeitstress auf Bakterien, AMP Wirkung und DNA-Netze
durch die Inkubation mit Stresshormonen analysiert werden. Als Kurzzeitstresshormone
sollen Adrenalin und Noradrenalin und als Langzeitstresshormon Kortisol verwendet werden.
Alle Hormone gehören zu den Katecholaminen. Die erhobenen Daten sollen im Anschluss
an das beantragte Projekt für die Testung in einem Zellkultursystem der Lunge verwendet
werden. Dort soll das Zusammenspiel aller Komponenten für umfassende Rückschlüsse auf,
die in vivo Situation erforscht werden.

Resultate:

Bonilla MC, Fingerhut L, Alfonso-Castro A, Mergani A, Schwennen C, von Köckritz-Blickwede M, de Buhr N. 2020. How Long Does a Neutrophil Live??The Effect of 24 h Whole Blood Storage on Neutrophil Functions in Pigs. Biomedicines 8:278.

Drittmittelprojekt: Alexander von Humboldt Stiftung AvH, 5.000.000 EUR

Kliniken/Institute:
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses

Projektdetails:
Immunvirologische Forschung

Drittmittelprojekt: Ministry of Science and Culture of Lower Saxony, 186.057 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Biochemie
Research Center for Emerging Infections and Zoonoses
Institut für Mikrobiologie Zentrum für Infektionsmedizin

Projektdetails:
The worldwide occurrence of resistant bacteria limits the efficiency of antibiotic-based treatment concepts. Therefore, new promising therapeutic approaches are needed, such as the strengthening of the host's defense by stimulating the immune system. Since the complex host-pathogen interactions are still poorly understood, detailed knowledge is required to apply therapeutic strategies based on the innate immune system. However, animal-free in vitro model systems for infection and interaction studies as well as for drug screenings are only a real alternative if the results obtained can be reliably transferred to the in vivo situation. However, due to lack of complexity, incorrect cell differentiation status, and lack of physiological conditions, in vitro systems do not sufficiently accurately simulate the in vivo situation during infection or inflammatory response.
The project aims to characterize the innate immune response with focus on lung epithelial cells against respiratory bacteria such as the human pathogen Staphylococcus aureus or the zoonotic pathogen Streptococcus suis in vitro and ex vivo. The complexity of the infection model is significantly increased by physiologically relevant oxygen conditions (defined hypoxic conditions, <10% O2 by means of a hypoxia glove box) and by 3D co-cultivation of human and porcine pulmonary epithelial cells and neutrophils.
This study will help to minimize false negative results in screening potential protective immunomodulators or antibiotics that are found to be effective in vitro but ineffective in vivo. Increased complexity of the model system also allows the in vitro system to approach the in vivo situation and will help to reduce the number of animals.

Resultate:

Influence of Oxygen on Function and Cholesterol Composition of Murine Bone Marrow-Derived Neutrophils.

Branitzki-Heinemann K, Brogden G, von Köckritz-Blickwede M.

Methods Mol Biol. 2020;2087:223-233. doi: 10.1007/978-1-0716-0154-9_17.

 

Differentiation and Functionality of Bone Marrow-Derived Mast Cells Depend on Varying Physiologic Oxygen Conditions.

Möllerherm H, Meier K, Schmies K, Fuhrmann H, Naim HY, von Köckritz-Blickwede M, Branitzki-Heinemann K.

Front Immunol. 2017 Nov 30;8:1665. doi: 10.3389/fimmu.2017.01665. eCollection 2017.

Kooperationspartner:

Prof. A. Bleich, PhD - MHH, Institut für Versuchstierkunde

Prof. Dr. M. Stiesch - MHH, Klinik für Zahnärztliche Prothetik und Biomedizinische Werkstoffkunde

Prof. Dr. Gerhard Breves - TiHo, Physiologisches Institut

Prof. Dr. Pablo Steinberg - TiHo, Institut für Lebensmitteltoxikologie und Chemische Analytik

Prof. Dr. med. Tim Sparwasser - Dr. Luciana Berod

Twincore, Zentrum für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung GmbH, Institut für Infektionsimmunologie,

Dr. Jörn Tongers - MHH, Klinik für Kardiologie und Angiologie

Prof. Dr. Jürgen Wienands, Dr. Niklas Engels -

Universitätsmedizin Göttingen, Institut für Zelluläre & Molekulare Immunologie

Prof. A. Bleich, PhD - MHH, Institut für Versuchstierkunde

Prof. Dr. Tobias Cantz - MHH, Exzellenzcluster REBIRTH, Klinik für Gas-troenterologie, Hepatologie und Endokrinologie

Dr. Tanja Hansen- Fraunhofer ITEM, Klinische Chemie und ADME

Dr. Andres Hilfiker - MHH, Klinik für Herz, Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie, LEBAO

Prof. Dr. Ulrich Martin, Dr. Ruth Olmer

MHH, Klinik für Herz, Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie, LEBAO

Prof. Dr. Axel Schambach, PhD, Dr. Michael Rothe - MHH, Institut für Experimentelle Hämatologie

Prof. Dr. Wolfgang Baumgartner - TiHo, Institut für Pathologie

Prof. Dr. Albert Osterhaus - TiHo, Research Center for Emerging Infections and Zoonoses (RIZ)

Prof. Dr. M. von Köckritz-Blickwede - TiHo, Research Center for Emerging Infections and Zoonoses (RIZ)/Institut für Physiologische Chemie

Prof. Dr. Dr. Daniel Strech - MHH, Institut für Geschichte, Ethik und Philosophie der Medizin

Prof. Dr. Nils Hoppe - Leibniz Universität Hannover, Leibniz Forschungsinitiative CELLS: Centre for Ethics and Law in the Life Sciences (CELLS-LUH)

Prof. A. Bleich, PhD - MHH, Institut für Versuchstierkunde