Forschungsprojektübersicht

Mechanismen und biologische Bedeutung der genetischen Variabilität von RNA-Viren

Mechanisms and Biological Significance of Genetic Variability of RNA Viruses

Projektverantwortliche: Prof. Dr. Paul Becher

Laufzeit: Juli 2008 bis März 2016

Drittmittelprojekt: Deutsche Forschungsgemeinschaft; Heisenberg-Professur (bis 10/2012) und DFG-Sachbeihilfe BE 2333/2-1 und BE 2333/2-2, 1.260.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Virologie

Projektdetails:
Genetische Veränderungen von Viren beeinflussen maßgeblich ihre biologischen Eigenschaften, einschließlich Virulenz und Anpassung an neue Wirte, und können zur Entstehung neuer Infektionskrankheiten führen. RNA-Viren sind Erreger zahlreicher wichtiger Krankheiten wie AIDS, Hepatitis C, SARS, Influenza sowie der durch Pestiviren bedingten Tierseuchen Klassische Schweinepest und Bovine Virusdiarrhö/Mucosal Disease. Die Variabilität von RNA-Viren ist hauptsächlich auf Punktmutationen und RNA-Rekombination zurückzuführen. Das übergeordnete Ziel des Forschungsvorhabens ist ein besseres Verständnis der molekularen Grundlagen und der biologischen Bedeutung der genetischen Variabilität von RNA-Viren, wobei Pestiviren als Modell dienen. Ein besonders interessantes Ergebnis unserer bisherigen Arbeiten ist die Beobachtung, dass RNA-Rekombination auch unabhängig von der viralen Replikation auftritt. Ein Schwerpunkt des Projektes sind Arbeiten zu den Mechanismen der RNA-Rekombination, die die Identifizierung und Charakterisierung von daran beteiligten RNA-Signalen sowie von zellulären und viralen Faktoren einschließen. Weiterhin sollen die Mechanismen der Genomreparatur sowie die molekularen Grundlagen von Änderungen der Zytopathogenität und Virulenz untersucht werden.

Kooperationspartner:

Georg Kochs (Universität Heidelberg)

Robert Silverman (Lerner Research Institute, Cleveland, USA)

Norbert Tautz (Universität Lübeck)

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Genomische Selektion auf Langlebigkeit und Lebensleistung beim Milchrind

Genomic selection on longevity and lifetime performance in dairy cattle

Projektverantwortliche: Prof. Dr. Ottmar Distl; Dr. Kristin Abfalter; Theresa Punsmann

Laufzeit: Mitte 2008 bis Ende 2016

Drittmittelprojekt: Deutsche Forschungsgemeinschaft Industrie Milchförderungsfonds, 80.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Tiergenomik

Projektdetails:
Das Forschungsvorhaben hat zum Ziel, ein Verfahren zu entwickeln, das die Selektion auf Langlebigkeit und Lebensleistung beim Milchrind ermöglicht. Für diesen Zweck wurden große Stichproben von Kühen mit hoher Lebensleistung und/oder langer Nutzungsdauer ermittelt. Von diesen Tieren stehen Probenmaterial, ein umfangreicher Bericht zu Gesundheit und Mangament sowie Produktionsdaten zur Verfügung. Die Suche nach genomweit assoziierten SNPs (single nucleotide polymorphisms) erfolgt über bovine Genomchip-Analysen. Ein SNP-Markerset wird momentan entwickelt, um die für Langlebigkeit und Lebensleistung entscheidenden Genloci über die genomische Selektion erfassen zu können. Es wird erwartet, dass über die genomische Selektion ein Beitrag zur Lösung des Problems der immer kürzer werdenden Lebens- und Nutzungsdauer geliefert werden kann.

Resultate:

Ziel der vorliegenden Arbeit ist der Vergleich von Deutschen Holstein Kühen mit

extremer Lebensleistung mit ihren zeitgleichen Herdengefährtinnen mit besonderer

Berücksichtigung der tatsächlichen Lebensdauer, Lebensleistung und

Lebenseffektivität. Die Datenerfassung erfolgte an 65.269 Kühen, die zwischen 1986

und 1997 geboren wurden. Diese unterteilten sich in 1.561 Extremtiere und 63.708

zeitgleiche Herdengefährtinnen. Nach Varianzanalysen mit zwei verschiedenen

Modellen, sind die Extremtiere ihren zeitgleichen Herdengefährtinnen weiterhin in

allen Leistungsparametern deutlich überlegen, mit Ausnahme der Leistungen pro

Futtertag, die nahezu identisch zwischen den beiden Gruppen sind. Die hohen

Residualkorrelationen zwischen Milchleistung pro Lebenstag mit Nutzungsdauer,

Lebensdauer und Lebensleistungen für alle Tiere von re=0,84-0,91 zeigen sich nicht

für die Extremtiere, bei denen re=0,27-0,31 für die Nutzungsdauer und Lebensdauer

beträgt. Damit stellt die Lebenseffektivität keinen zuverlässigen Parameter für

Nutzungs- und Lebensdauer sowie Lebensleistung dar. Extrem langlebige Deutsche

Holstein Kühe besitzen daher vermutlich seltene Haplotyp- und Allelkombinationen,

die diese extreme Leistung ermöglichen.

Des Weiteren vergleicht diese Studie die Zuchtwerte (EBV), die Relativzuchtwerte

(RBV) sowie die umweltkorrigierten Leistungsabweichungen (DYD) von Kühen mit

überdurchschnittlicher Lebenspanne mit denen von ihren zeitgleichen

Herdengefährtinnen. Zusätzlich werden die Relativzuchtwerte der Väter der beiden

Gruppen verglichen, sowie die der Väter von Extremtieren mit deren Töchteranteil.

Die Daten umfasste 5.037 Bullen, die zwischen 1963 und 1996 geboren wurden und

insgesamt 61.988 Töchter hatten. 486 Bullen haben Töchter gezeugt, die mehr als

neun Laktationen abgeschlossen hatten (Extremtiere) und 4.957 die zeitgleichen

Herdengefährtinnen.

Die Extremtiere hatten im Mittel signifikant niedrigere Zuchtwerte für die Milch-, Fettund

Proteinmenge, signifikant niedrigere DYDs für Milch- und Proteinmenge in den

ersten drei Laktationen, einen signifikant niedrigeren Relativzuchtwert für

Milchleistung und Exterieur, aber einen signifikant höheren Relativzuchtwert für die

somatische Zellzahl und die funktionale Nutzungsdauer. Die Väter der Extremtiere

hatten im Vergleich mit den Vätern der zeitgleichen Herdengefährtinnen signifikant

höhere Relativzuchtwerte für die somatische Zellzahl (RZS), die funktionale

Nutzungsdauer (RZN) sowie für die Fitness (RZFit). Die Korrelationen zwischen dem

Anteil an Extremtieren pro Bulle und RZN, RZS sowie RZFit waren positiv,

wohingegen sich für den RZM eine negative Korrelation zeigte. Eine Erhöhung des

Anteils an Kühen mit extremer Lebensdauer ist möglicherweise durch einen

Gesamtrelativzuchtwert mit hoher positiver Gewichtung auf den RZN, RZS sowie

RZFit und negativer Gewichtung des RZM und RZE denkbar.

Kooperationspartner:

Prof. Dr. W. Brade, LWK Niedersachsen

Dr. R. Reents, VIT Verden/Aller

Dr. Van Tassell, USDA, USA

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Untersuchungen zur Blutgerinnung beim Vogel

Investigations on blood coagulation in birds

Projektverantwortliche: TÄ. Vanessa Guddorf; Dr. M. Legler; Prof. Dr. R. Mischke

Laufzeit: Juli 2008 bis September 2016

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Untersuchungen zur Wirksamkeit der Antikonvulsiva Gabapentin und Pregabalin als add-on Medikation zur perioperativen Therapie neuropathischer Schmerzen bei der Diskopathie des Hundes.

Efficacy of gabapentin and pregabalin as add-on medication in the perioperative treamtent of neuropathic pain in dogs suffering from intervertebral disc disease.

Projektverantwortliche: Prof.Sabine Kästner; Prof. Andrea Tipold; Prof. Wolfgang Löscher; Prof. Manfred Kietzmann; Philipp Schmierer

Laufzeit: Mitte 2008 bis Mitte 2016

Kliniken/Institute:
Klinik für Kleintiere
Institut für Pharmakologie Toxikologie und Pharmazie

Projektdetails:
Die Antikonvulsivam Gabapentin und Pregabalin haben beim Menschen in einer Reihe von Untersuchungen Wirksamkeit in der Therapie von Schmerzzuständen neuropatischen Ursprungs gezeigt. In 2 kontrollierten Doppelblindstudie wird an Hand von klinischen Patienten die Auswirkung einer, zusätzlich zu einer opiatbasierten Schmerztherapie angewendeten Gabapentin oder Pregabalinmedikation, auf den postoperativen Verlauf des Schmerzgrades und der neurologischen Funktion untersucht. Die analgetische Effektivität wird mithilfe verschiedener evaluierter verhaltensbasierter Schmerzbeurteilungssysteme und mechanischer Analgesiometrie untersucht.
Weiterhin werden anhand pharmakokinetischer Untersuchungen am Hund sinnvolle und umsetzbare Dosierungastrategien für den Hund erarbeitet.

Resultate:

S.A. Aghighi, A. Tipold, M. Piechotta, P. Lewczuk, S.B.R. Kästner (2012) Effects of gabapentin as add-on medication on pain after intervertebral disc surgery in dogs. Vet Anaesth Analg, 39(6):636-646. DOI: 10.1111/j.1467-2995.2012.00769.x

Kooperationspartner:

Prof.P. Lewczuk, Labor für klinische Neurochemie, Universitätsklinikum Erlangen

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Expression und Lokalisation von MIF (macrophage migration inhibitory factor) in Plazenten mit unterschiedlicher Invasivität des Trophoblasten

Expression and localization of macrophage migration inhibitory factor (MIF) in placentae with differing trophoblast invasiveness

Projektverantwortliche: Prof. Dr. C. Pfarrer; Dr. Jan-Dirk Häger; Dr. Nina Hambruch

Laufzeit: Mitte 2007 bis Mitte 2016

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Molekulargenetische Aufklärung der für die Labmagenverlagerung kausalen Gene bei Deutschen Holstein Kühen

Molecular genetic analysis of abomasal displacement in German Holstein cattle

Projektverantwortliche: Dr. Stefanie Mömke ; Prof. Dr. Ottmar Distl; Ina Zerbin

Laufzeit: Januar 2006 bis Ende 2016

Drittmittelprojekt: Deutsche Forschungsgemeinschaft, 250.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Tiergenomik

Projektdetails:
Das Forschungsvorhaben hat zum Ziel, die für das Auftreten von linksseitiger Labmagenverlagerung bei Kühen kausalen Gene aufzuklären. Für diesen Zweck werden 10 Halbgeschwisterfamilien mit je 14-20 von linksseitiger Labmagenverlagerung betroffenen Kühen für eine genomweite Suche mit einem hochpolymorphen Mikrosatellitenmarkerset herangezogen. Da das Markerset das gesamte Genom in einem Abstand von ca. 15-20 cM abdeckt, bestehen sehr gute Chancen im ersten Schritt der Analysen Genomregionen zu identifizieren, in denen die für Labmagenverlagerung kausalen Gene liegen. In den nachfolgenden Analysen wird in diesen Genomregionen die Markerdichte auf 2-3 cM erhöht, um die Lokalisation der entsprechenden Genorte weiter einzugrenzen. Danach sollen mittels Next-Generation-Sequencing und einer systematischen SNP (single nucleotide polymorphism) Analyse der Gene in den für Labmagenverlagerung identifizierten Genomregionen und anschließenden Assoziationsstudien sowie mittels Expressionsstudien die dafür verantwortlichen Gene mit ihren kausalen Mutationen identifiziert werden. Ein SNP-Markerset wird momentan entwickelt, um die wichtigsten Genloci für Labmagenverlagerung zu charakterisieren.

Resultate:

Genetics of bovine abomasal displacement.

Zerbin I, Lehner S, Distl O.

Vet J. 2015 Apr;204(1):17-22. doi: 10.1016/j.tvjl.2015.02.013.

Genome-wide association analysis identifies loci for left-sided displacement of the abomasum in German Holstein cattle.

Mömke S, Sickinger M, Lichtner P, Doll K, Rehage J, Distl O.

J Dairy Sci. 2013 Jun;96(6):3959-64. doi: 10.3168/jds.2012-5679.

Transcription factor binding site polymorphism in the motilin gene associated with left-sided displacement of the abomasum in German Holstein cattle.

Mömke S, Sickinger M, Rehage J, Doll K, Distl O.

PLoS One. 2012;7(4):e35562. doi: 10.1371/journal.pone.0035562

Mapping quantitative trait Loci for left-sided displacement of the abomasum in German Holstein dairy cows.

Mömke S, Scholz H, Doll K, Rehage J, Distl O.

J Dairy Sci. 2008 Nov;91(11):4383-92. doi: 10.3168/jds.2008-1260.

Kooperationspartner:

Prof. Dr. Klaus Doll, Universität Gießen

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Expression von Wachstumsfaktoren in der Fleischfresserplazenta

Expression of growth factors in the placenta of carnivores

Projektverantwortliche: Prof. Dr. C. Pfarrer; Dr. Jan-Dirk Häger

Laufzeit: Anfang 2006 bis Dezember 2016

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Klinische, röntgenologische und morphologische Untersuchungen zu Art und Frequenz von stomatologischen Erkrankungen bei deutschen Holstein Friesian-Kühen

Clinical, radiographic and morphological investigations on type and frequency of stomatological diseases in German HF dairy cows

Projektverantwortliche: Dr. A. Starke; Dr. P. Wohlsein; Dr. C. Staszyk; TA U. Müller; Prof. Dr. J. Rehage

Laufzeit: Anfang 2005 bis Ende 2016

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Molekulargenetische Untersuchung zur DCM am Irischen Wolfshund

Molecular genetic Analysis of DCM in Irish Wolfhound

Projektverantwortliche: Prof. O.Distl ; Dr. U. Philipp; Christina Gast

Laufzeit: Oktober 2005 bis Ende 2016

Drittmittelprojekt: EU (LUPA-Projekt) Industrie DFG, 180.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Tiergenomik

Projektdetails:
Der Irische Wolfshund gehört zu den Hunderassen, die eine erblich bedingte Prävalenz für eine dilatative Cardiomyopathie (DCM) aufweisen. Um die molekulargenetische Ursache der DCM beim irischen Wolfshund aufzuklären, werden zwei methodische Ansätze verfolgt: Zum einen wird ein Genomscan an Familien vorgenommen, um Regionen im Genom zu identifizieren, in denen für DCM kausale Gene liegen. Parallel werden an diesem Familienmaterial Gene, die aus der Humangenetik als verursachende Gene für DCM beschrieben worden sind, auf SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) untersucht. Mittels anschließender statistischer Analysen sollen so kausale Gene und die verursachenden Mutationen für die DCM beim irischen Wolfshund identifiziert werden.

Resultate:

Multiple Loci are associated with dilated cardiomyopathy in Irish wolfhounds.

Philipp U, Vollmar A, Häggström J, Thomas A, Distl O.

PLoS One. 2012;7(6):e36691. doi: 10.1371/journal.pone.0036691.

Evaluation of the titin-cap gene (TCAP) as candidate for dilated cardiomyopathy in Irish wolfhounds.

Philipp U, Vollmar A, Distl O.

Anim Biotechnol. 2008;19(4):231-6. doi: 10.1080/10495390802281952.

Evaluation of tafazzin as candidate for dilated cardiomyopathy in Irish wolfhounds.

Philipp U, Broschk C, Vollmar A, Distl O.

J Hered. 2007;98(5):506-9

Complex segregation analysis of dilated cardiomyopathy (DCM) in Irish wolfhounds.

Distl O, Vollmar AC, Broschk C, Hamann H, Fox PR.

Heredity (Edinb). 2007 Oct;99(4):460-5.

[Dilated cardiomyopathy (DCM) in dogs--pathological, clinical, diagnosis and genetic aspects].

Broschk C, Distl O.

Dtsch Tierarztl Wochenschr. 2005 Oct;112(10):380-5. Review

Kooperationspartner:

Dr. Andrea Vollmar, Tierärztl. Klinik für Kleintiere,57357 Wissen

Amerikanische Universitäts-Tierkliniken

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Molekulargenetische Analyse der Hereditären Ataxie beim Jack Russell Terrier.

Molecular genetic analysis of inherited ataxia in the Jack Russell Terrier

Projektverantwortliche: Prof. Ottmar Distl; Dr. Claudia Dierks; Christina Gast

Laufzeit: Mitte 2003 bis Mitte 2016

Drittmittelprojekt: Gesellschaft zur Förderung Kynologischer Forschung e.V. (GKF), 25.000 EUR

Kliniken/Institute:
Institut für Tiergenomik

Projektdetails:
Das Forschungsvorhaben hat die molekulargenetische Aufklärung der Hereditären Ataxie beim Jack Russell Terrier zum Ziel. Das aktuelle Projekt baut auf vorangegangene Untersuchungen auf, die sich zum einem mit der Aufklärung des Erbgangs für die erbliche Gangstörung bei dieser Rasse beschäftigten und zum anderen mit der physikalischen Kartierung von Kandidatengenen für diese Erkrankung. In dem aktuellen Vorhaben soll die Struktur der Kandidatengene molekulargenetisch aufgeklärt werden. Anschließend wird eine Mutationsanalyse durchgeführt. Zu diesem Zweck werden die Gene auf Ebene der genomischen DNA an einem ausgesuchten Familienmaterial vergleichend sequenziert. Durch die vergleichende Sequenzierung der cDNA eines erkrankten und eines gesunden Hundes soll auch auf dieser Ebene nach einer Mutation gesucht werden, die für die Hereditäre Ataxie der Jack Russel Terrier verantwortlich gemacht werden kann.

Resultate:

Analyse des Erbgangs und Entwicklung eines Gentests

Validierung des Gentests in diversen Hunderassen

Kooperationspartner:

Rassehundezuchtverbände

Hundebesitzer

Tierkliniken

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