Ein Wissenschaftsteam der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo) und der Abteilung „Virale Zoonosen – One Health“ des Heinrich-Pette-Instituts, Leibniz-Institut für Experimentelle Virologie (HPI) hat Importin-α3 als ein sogenanntes „immune sensing protein“ der Lunge identifiziert. Das Protein kontrolliert den Start einer Reihe antiviraler Genexpressionen. Hochpathogen aviäre Influenzaviren dagegen hemmen wiederum, durch die massive Ausschüttung von inflammatorischen Zytokinen, die Transkription des Importin-α3-Gens in der Lunge. Diese Eigenschaft korreliert mit einer Lungenentzündung und einem schweren Infektionsverlauf. Die Studie ist nun im Fachmagazin Cell Reports erschienen.
Importin-α-Proteine gehören zu den wichtigsten Kerntransportfaktoren der Zelle, sie sind evolutionär hoch konserviert und haben die Aufgabe, Frachtproteine vom Zytoplasma zum Kern zu befördern. Störungen in diesen hochempfindlichen Regulationsprozessen können zu einem Ungleichgewicht von zellulären und nuklearen Proteinen führen und schließlich Krankheiten verursachen. Über die Expressionsprofile von Importin-α-Isoformen in den einzelnen Organen ist bisher jedoch nur wenig bekannt gewesen. Ein Forscherteam unter der Leitung von Professorin Dr. Gülsah Gabriel ist dem nun genauer nachgegangen: Mit Hilfe von primären humanen Lungenmodellen, genomweiten Transkriptionsanalysen und transgenen Mausmodellen untersuchten sie das anatomische Expressionsprofil der Importin-α-Isoformen in der Lunge von Säugetieren und dem Menschen, sowie den Einfluss auf die durch das Influenzavirus ausgelöste Lungenentzündung.
Die jetzt veröffentlichte Publikation gibt wichtige neue Einblicke in die dynamische Rolle des Proteins Importin-α3 als „Immunsensor" von Virusinfektionen in der Lunge: Importin-α3 ist die am häufigsten vorkommende Importin-α-Isoform in den Atemwegen von Säugetieren, inklusive denen des Menschen. Außerdem ist es einer der wichtigsten Transporteure des Transkriptionsfaktors NF-κB in den Zellkern, welcher für die Expression einer Vielzahl antiviraler Gene verantwortlich ist. Allerdings können hochpathogene aviäre Influenzaviren einen Zytokinsturm auslösen und so die NF-κB vermittelte Transkription des Importin-α3-Gens hemmen. Dadurch kommt es zu einem zu geringen Importin-α3-Angebot in der Lunge. Als Folge können wichtige antivirale NF-κB vermittelte Genexpressionen nicht induziert werden. Im Tiermodell hat das eine schwere Lungenentzündung zur Folge. Diese Daten werfen neues Licht auf die Pathomechanismen der oft tödlich verlaufenden aviären Influenza beim Menschen.
„Diese Ergebnisse könnten eine wichtige Basis für die Entwicklung neuer antiviraler Strategien gegen respiratorische Infektionen darstellen“, erklärt Gabriel, Leiterin der HPI-Abteilung „Virale Zoonosen – One Health“ und Professorin an der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover.
Die Originalpublikation:
Thiele S et al. (2020): Cellular importin-α3 expression dynamics in the lung regulate antiviral response pathways against influenza A virus infection. Cell Reports; DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107549
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Professorin Dr. Gülsah Gabriel
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