AG Löscher

Ein Teil unserer Forschung konzentriert sich auf die Physiologie und Pathophysiologie der Basalganglien und assoziierter Hirnstrukturen bei neurologischen Erkrankungen wie den Epilepsien (Stiftung Neurobionik/DFG Gernert 1103-6). Pathophysiologisch steht die Untersuchung der Bedeutung der Basalganglien für die Ausbreitung und Manipulation epileptischer Anfallsaktivität im Vordergrund. Hierbei werden mit verschiedenen Methoden funktionelle Veränderungen auf Netzwerkebene, neuronaler Ebene und subzellulärer Ebene untersucht. Neben diesen pathophysiologischen Studien stehen experimentell-therapeutische Manipulationen im Vordergrund. Hier kommen systemische und lokale pharmakologische Manipulationen, neuronale Transplantationen und hochfrequente tiefe Hirnstimulationen zum Einsatz. Ziel der Studien ist, neue Ansatzpunkte für die Therapie von Epilepsien zu definieren.

Ziel von EURIPIDES, einem von der EU mit rund 7 Mio Euro für 4 Jahre geförderten Konsortium aus 14 europäischen Gruppen, ist die Untersuchung der Bedeutung der Expression von Multidrug-Transportern für Arzneimittelwirkungen als Basis für neue therapeutische Verfahren von Erkrankungen wie Epilepsie oder Alzheimerschen Erkrankung. Es sollen In-vivo-Imagingmarker der Funktion von Multidrug-Transportern als Werkzeug für die Prädiktion, Diagnose, das Monitoring und die Prognose wichtiger ZNS-Erkrankungen entwickelt werden.Überaktivität dieser Transporter in der Blut-Hirnschranke, die aktiv eine große Zahl von Arzneimitteln zurück ins Blut transportieren, führt zu unzureichenden (subtherapeutischen) Konzentrationen von Neuropharmaka an ihren Hirntargets und damit Pharmakoresistenz. Efflux-Transporter wie P-Glycoprotein spielen möglicherweise auch eine Rolle in der Pathophysiologie der Alzheimerschen Erkrankung. Wenn mit solchen Markern ein Zusammenhang zwischen Transporterüberexpression und Therapieresistenz bzw. Transporterunterfunktion und Alzheimerschen Erkrankung identifiziert werden kann, würde dies die Möglichkeit der Prädiktion von Arzneimittelwirkungen und damit eine individuelle Therapie bei Patienten eröffnen.

Im DFG-Projekt Lo 274/10-1 und im dem von Anfang 2012 bis 2015 laufenden Folgeantrag Lo 274/10-2 untersucht die AG Löscher die Mechanismen der Pharmakoresistenz von Epilepsien in Tiermodellen für Temporallappenepilepsie sowie mit In-vitro-Modellen. Trotz einer großen Zahl von Antiepileptika mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen sprechen etwa 20-30% aller Patienten nicht zufriedenstellend auf Pharmakotherapie an. Die Mechanismen, die zu einer Pharmakoresistenz führen, sind unzureichend geklärt, so dass es z. Zt. keine rationalen Ansätze zur Entwick­lung neuer Antiepileptika mit besserer Wirkung gegen schwer behandelbare Epilepsien wie der Temporallappenepilepsie gibt. Unter Verwendung von Tiermodellen für pharmakoresistente TLE werden verschiedene Hypo­thesen zur Entstehung von Pharmakoresistenz untersucht und darauf basierend neue pharmakologische Strategien zur Behandlung oder Verhinderung von Pharmakoresistenz getestet, um ein besseres Verständnis und damit neue Überlegungen zur Verbesserung der Epilepsietherapie zu ermöglichen.

Toxikologie elektromagnetischer Felder

Aufgrund epidemiologischer Hinweise auf ein erhöhtes Brustkrebsrisiko von Mensch und Tier bei erhöhter Exposition in elektromagnetischen 50 oder 60 Hertz Feldern wird unter Verwendung eines Brustkrebsmodells an Ratten untersucht, ob und wie derartige Felder die Entstehung von Mammatumoren beeinflussen und welche Mechanismen dieser Wirkung zugrundeliegen.