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19.10.2016
Meningitis-Erreger in der Falle

Auch in der Hirnflüssigkeit kämpft das Immunsystem mit DNA-Netzen gegen Bakterien


Wenn Bakterien bei Säugetieren die natürliche Barriere von der Blutbahn zum Gehirn überwinden, wird es ernst: Greifen die Erreger die Hirnhäute an, müssen Ärzte schnell eingreifen, um lebensbedrohlichen Komplikationen entgegenzuwirken. Streptococcus (S.) suis heißt ein Bakterium, das häufig bei Schweinen, aber auch bei Menschen eine Hirnhautentzündung auslöst. Das Immunsystem ist dabei nicht wehrlos: Spezielle Immunzellen bilden bei einer Infektion mit S. suis in der Hirnflüssigkeit DNA-Netze aus, mit denen sie den Erreger an der Ausbreitung hindern. Antimikrobielle Peptide machen die Netze dort offenbar besonders stabil. Das haben Wissenschaftler um Professorin Dr. Maren von Köckritz-Blickwede und Nicole de Buhr, PhD vom Institut für Physiologische Chemie und Professor Dr. Peter Valentin Weigand vom Institut für Mikrobiologie der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo) sowie Professor Dr. Christoph Baums vom Institut für Bakteriologie und Mykologie der Universität Leipzig nun in einer aktuellen Studie im Fachblatt Cellular Microbiology gezeigt.

Kampf mit dem Netz

Was sich bei einer Infektion mit S. suis im Körper abspielt, könnte man sich wie einen antiken Gladiatorenkampf vorstellen: Zunächst jagen sich die Kontrahenten, bis schließlich einer von ihnen ein Netz über den anderen wirft und ihn so bewegungs- und kampfunfähig macht. Im Immunsystem übernehmen die neutrophilen Granulozyten, eine spezielle Sorte von weißen Blutkörperchen, die Rolle der mit dem Netz kämpfenden Gladiatoren. Ihr faseriges Netz besteht aus DNA-Strängen, kleinen (Peptiden) und größeren Eiweißen (Histone). Ihre Gegenspieler sind Bakterien, die an den DNA-Netzen hängenbleiben und mit Hilfe der antimikrobiellen Peptide abgetötet werden können.

Streptococcus suis im Fokus

Die Arbeitsgruppe Infektionsbiochemie um Maren von Köckritz-Blickwede untersucht schon seit einigen Jahren diese DNA-Netze, die Neutrophil Extracellular Traps (NETs), bei verschiedenen Tierarten und Erregern. So konnte die Gruppe zeigen, dass die NETs grundsätzlich bei Infektionen mit S. suis zum Einsatz kommen. S. suis ist weltweit ein häufiger Krankheitserreger bei Schweinen, der zu hohen ökonomischen Verlusten führt, da es bislang keinen zugelassenen Impfstoff mit Serotyp-übergreifender Schutzwirkung gibt. Der Erreger kann beim Schwein, aber auch bei Menschen Hirnhautentzündungen (Meningitiden) auslösen. Die Forscher fragten sich nun, ob die neutrophilen Granulozyten den Erreger nur im Blut bekämpfen oder ihn auch bis in die Hirnflüssigkeit verfolgen und dort ihre NETs auswerfen.

Erreger wehrt sich

Einen ersten Hinweis darauf fanden die Infektions- und Mikrobiologen bei Ferkeln, die an einer Meningitis erkrankt waren. In deren Hirnflüssigkeit (Liquor cerebrospinalis) konnten sie die DNA-Netze nachweisen. Erstaunlich war daran, dass sie im Liquor cerebrospinalis gleichzeitig bakterielle Enzyme fanden, die DNA abbauen. Wie ein Schwert das Netz des Gladiators auftrennt, so sollten eigentlich auch diese DNAsen die DNA-Netze destabilisieren.

 

Um ihre Entdeckung genauer zu untersuchen, griffen die Wissenschaftler auf ein humanes Zellkulturmodell zurück, das sie von der Arbeitsgruppe von Professor Dr. Horst Schroten aus der Abteilung Klinik für Kinder - und Jugendmedizin der Universitätsmedizin Mannheim nach Hannover holten. Das Modell bildet die Stelle im Körper nach, wo die Erreger aus der Blutbahn in die mit Liquor gefüllten Hohlräume des Gehirns übertreten, die sogenannte Blut-Liquor-Schranke. Zuerst ließen sie die Streptokokken die künstliche Barriere überqueren, dann fügten sie die neutrophilen Granulozyten an der Außenseite der Barriere hinzu. Diese folgten den Streptokokken in den Liquorraum. Dort bildeten sie DNA-Netze aus, in denen sich der Erreger verfing.

DNAsen als schützende Faktoren der Bakterien

Auch in diesem Modell versuchte sich S. suis zu schützen und setzte DNA abbauende Enzyme frei. Die Wissenschaftler variierten nun den Versuchsaufbau mit mutierten Bakterien, die keine oder nur eine Sorte von DNAase bilden können und damit weniger wehrhaft sind. Doch erstaunlicherweise änderte das kaum etwas an der Situation: Die Menge an NETs blieb stabil, die Überlebensrate der Bakterien war in etwa gleich groß.

LL-37 und PR-39 als schützende Faktoren des Wirtes

Die Forscher stellten daher die Hypothese auf, dass noch unbekannte Faktoren die NETs vor dem Abbau durch die DNAsen schützen. Als Kandidat kam das Peptid LL-37 in Frage, dessen stabilisierende Wirkung bereits bekannt war. Bei mikroskopischen Untersuchungen entdeckten die Wissenschaftler, dass LL-37 in ihrem Zellkulturmodell an den gleichen Stellen wie die NETs lokalisiert war. Zudem stieg die Konzentration an LL-37 im Liquor cerebrospinalis, sobald neutrophile Granulozyten über die Blut-Liquor-Schranke dazukamen. Bei Schweinen entdeckten die Forscher ein ähnliches schützendes Peptid, PR-39, dessen Konzentration in der Gehirnflüssigkeitvon Ferkeln mit Meningitis auf das 200-fache erhöht war. Erstmals konnten die Forscher zeigen, dass PR-39 DNA gegen bakterielle DNAsen schützen kann und an den Stellen vorkommt, wo sich NETs gebildet haben.

 

Wie genau die beiden Peptide LL-37 und PR-39 die NETs vor bakteriellen DNAsen schützen, wollen die Wissenschaftler nun in weiteren Experimenten untersuchen. Kürzlich bewilligte die Deutsche Forschungsgemeinschaft Professorin von Köckritz-Blickwede und Professor Baums dafür ein Projekt mit dem Titel „Bildung neutrophiler extrazellulärer Netze in dem Streptococcus suis infizierten Gehirnflüssigkeitskompartiment“ an der TiHo und der Universität Leipzig. Je besser die Wirkmechanismen der DNA-Netze verstanden werden, desto erfolgversprechender wird die Suche nach neuen Ansatzpunkten für Therapien bei bakteriellen Infektionen.

 

Original-Artikel:

de Buhr, N., Reuner, F., Neumann, A., Stump‐Guthier, C., Tenenbaum, T., Schroten, H., Ishikawa, H., Müller, K., Beineke, A., Hennig‐Pauka, I., Gutsmann, T., Valentin‐Weigand, P., Baums, C. G., and von Köckritz‐ Blickwede, M. (2016), Neutrophil extracellular trap formation in the Streptococcus suis‐infected cerebrospinal fluid compartment,
Cellular Microbiology, doi: 10.1111/cmi.12649

 

Kontakt

Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover

Institut für Physiologische Chemie

Prof. Dr. Maren von Köckritz-Blickwede

Tel.: +49 511 953-8787

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